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动态的 Trk 和 G 蛋白信号系统调控人类滋养层干细胞的神经分化
在转化医学中理解多能干细胞转化为神经干细胞的机制对治疗神经退行性疾病有重要意义。虽然全反式视黄酸（RA）一直与轴突生长和神经再生，分化的神经元的维持，与变性疾病像帕金森氏病相关联，从多能干细胞到神经干细胞的分子调节相关机制。之前我们已经报道，RA 能够滋养层干细胞分化为多巴胺（DA）定向祖细胞。我们以前报道,RA 是人类滋养层干细胞能够分化的多巴胺 (DA) 祖细胞。这种神经祖细胞颅内植入 6-OHDA 损伤黑质致密成功再生多巴胺能神经元和完整的黑质纹状体途径，能改善帕金森氏病模型大鼠的行为缺陷。在这里，我们通过动态的系统的分析分子网络包括分子的时空表达，细胞内的蛋白质 - 蛋白质相互作用和抑制作用，基因表达，揭示 RA 诱导的人类滋养层干细胞分化为多巴胺 (DA) 祖细胞的调控机制。我们关注于酪氨酸受体激酶（Trk），G 蛋白，典型 WNT2B /β-连环蛋白，基因组和非基因组 RA 信号转导与酪氨酸羟化酶（TH）基因的表达作为分化端点。我们发现，在早期阶段，TrkA 和 G 蛋白信号的目的是为轴突发生和形态，涉及新的 RXRα/Gαq/ 11 和 RARβ/Gβ信号通路。而在后一阶段，五个不同的信号与组蛋白修饰一起调节 TH 和多巴胺的前体的表达。RA 诱导产生多巴胺 (DA) 祖细胞需要一天。我们的研究结果提供了大量的证据证明人类的滋养层干细胞衍生的神经干细胞可以被应用于神经生物学机制的研究，药物发现，和作为一种替代细胞疗法治疗神经退行性疾病如帕金森病。 利用奥地利 TissueGnostics 公司免疫组化定量分析工具 TissueQuest 完成了以下关键数据的分析：
利用奥地利 TG 公司的 TissueFAXS 进行了高质量的图像获取，进而利用 Tissuequest 分析体内 TH 和 CREB1 的表达。（A）的左侧图片：阳性 CREB1（红色）和 TH（绿色），在正常的 SNC（上图）和治疗 SNC（下图）多巴胺神经元中的表达。右面板：TH 共定位和 CREB1 在治疗 SNC 的再生 DA 能神经元（箭头）在 PD 大鼠脑 HTS 细胞源性神经干细胞的 12 周植入后。（B）在正常 SNC 和经过 12 周植入治疗 SNC 的 DA 神经元中计算 CREB1 和 TH 表达强度的对应分布关系。R2 = 0.856。TH 的相对表达和正常的多巴胺神经元之间 CREB1 的（CD）的比较（左，每组 86 细胞计数）和再生的多巴胺神经元（右中，n =计数 114 个细胞）在脑切片在植入后（C）和意思是 TH 的力度，在 DA 能神经元 CREB1 比例在治疗 SNC 比正常 SNC（D）显著降低。（E）RA 通过增加 qPCR 分析一天的培养后 GIRK2，ALDH1 和 Nurr1 的 mRNA 的水平。（F）免疫荧光成像揭示 TH 与 Foxa2 的和 Pitx3 共同表达。 N = 4，数据表示平均±SD，★：P <0.05，★★：P <0.01，★★★：P <0.001。
