肿瘤学
仅仅在美国，每年就有大约25万名妇女被诊断出患有乳腺癌 1。四万名妇女死于这一疾病，这意味着它是仅次于肺癌的第二大癌症。关键的是，对治疗的反应和临床病程都依赖于诊断出的肿瘤亚型 2。例如，luminal A型和luminal B型乳腺癌均具有低转移，相对良好的临床结果等特征。然而，基底样乳腺癌(BLBC)则是高度侵袭的，迅速发展成远端肿瘤，且预后差。
每种肿瘤亚型的侵袭性均取决于上皮细胞的迁移能力增加，此过程称为上皮间质转化(EMT)3。在上皮间质转化过程中，上皮癌细胞失去它们的上皮特性，获得更多的迁移间质细胞样特性。而反向的间质上皮转化(MET)过程则促进了随后细胞在第二位点的整合。近期的研究主要集中于TGF-β(一种已知的EMT诱导因子)在乳腺癌发展中的作用 4。
许多研究小组已经表明TGF-β能够诱导上皮间质转化，但目前尚不清楚相关的精确信号级联放大反应 5-7。经典的TGF-β信号需要TGF-β与II型TGF-β受体结合，I型受体的转磷酸作用，以及随后Smad2和Smad3的磷酸化。磷酸化的Smad2/3与Smad4形成三聚体，然后易位至细胞核，与转录因子、共激活因子、共抑制因子相互作用，以抑制上皮基因，促进间质蛋白表达。此外，通过激活ERK MAPK激酶，Rho GTP酶和PI 3激酶/Akt激活的非Smad信号通路也参与了TGF-β诱导的上皮间质转化8-10 。
最近的一篇论文对肌动蛋白调节蛋白Annexin A1(AnxA1)在功能上参与了乳腺癌发展这一假设进行了验证 11。de Graauw等观察到，与luminal样乳腺癌细胞系相比，BLBC样乳腺癌细胞系中的AnxA1表达始终较高。利用AnxA1小分子干扰RNA(siRNA)，作者们能够促使BLBC样细胞从间质细胞向上皮细胞形态发生转变，这一转变也可通过异位AnxA1表达来逆转。AnxA1 siRNA还降低了TGF-β诱导的Smad2磷酸化以及Smad4的核易位，表明AnxA1能够调控TGF-β信号。进一步的体外研究表明，luminal样MCF-7人类乳腺癌细胞系中的AnxA1表达提高了细胞扩散和Smad3/4转录报告因子的活性，这一影响可由TGF-β受体抑制剂SB-431542阻断。
为了将他们的研究延伸至体内模型，高度侵袭性的4T1小鼠乳腺癌细胞被注入到小鼠乳腺脂肪垫中。在此模型中，利用小发夹RNA(shRNA)敲除AnxA1对原发性肿瘤生长未产生影响，但是显著减少了肺表面转移灶的数量。为了研究这些发现的临床关联性，deGraauw等检测了来自乳腺癌患者的组织芯片。这些样品的分析结果表明AnxA1表达与肿瘤病理学分级相关，且BLBC中AnxA1表达显著高于其他肿瘤亚型。
其他研究小组也研究了乳腺癌发展过程中Smad依赖的TGF-β信号。最近，Araki等研究了TGF-β对p53肿瘤抑制蛋白的影响12。作者证实TGF-β以Smad3/4依赖的方式提高了E3泛素连接酶人类双微粒体基因2(HDM2)的表达。HDM2将泛素结合到p53上，标记p53以便被蛋白酶体降解，从而消除其肿瘤抑制能力。利用一种小鼠乳腺上皮细胞系，Araki等发现在TGF-β诱导的上皮间质转化过程中小鼠双微粒体基因2(MDM2)和p53表达有类似的改变。在对人类临床样本进行研究之后，作者发现在乳腺导管癌和乳腺小叶癌中Smad3激活和HDM2水平存在显著相关性。更重要的是，在周围的正常上皮细胞中并未检测到HDM2表达增高和Smad3激活，表明这些研究发现对乳腺癌病理学具有特异性。
总的来说，这些近期研究表明TGF-β在乳腺癌的发展中有着自相矛盾的作用。尽管众所周知TGF-β可抑制上皮细胞增殖，从而抑制肿瘤生成，但现在它也被认为可通过诱导EMT促进肿瘤转移13。相关信号通路的阐明有可能成为一个新型的药物靶点，即通过抑制EMT防止乳腺癌发展。
乳腺癌转移依赖上皮间质转化。输乳管中的上皮癌细胞经过上皮间质转化(EMT)，获得更多迁移间质表型。通过TGF-β诱导的EMT抑制了上皮基因，并促进了间质蛋白表达。高活性间质样乳腺癌细胞侵入肺上皮，增殖形成第二肿瘤。这一过程需要EMT(1)、间质细胞内渗(2)，通过脉管系统迁移(3)，粘附(4)，外渗(5)，侵入第二组织(6)，间质上皮转化(7)以及远端增殖(8)。
参考文献：
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