5 种最新抗 2019-nCoV 预测药物昨晚发布，中西药联用患者病情改善？

本次新冠病毒，昨晚被国际病毒分类委员会正式命名为 SARS-Cov-2；WHO  宣布由 SARS-Cov-2  引发的疾病被正式命名为 COVID-19；

为尊重文章作者，本文仍使用 2019-nCoV 命名。

从疫情爆发以来，肆虐的新型冠状病毒疫情时刻牵动着亿万人的心，对特效药的探索已经成为人们关注的重点。

同时，因为疫情的国际关注度十分高，多国科学家也在通过筛选有效药物奉献自己的力量！

2019-nCoV 是一种先前在人类世界中未发现的新型冠状病毒，但其主蛋白酶与其他冠状病毒如 SARS-CoV 主蛋白酶的同源性较高，为 96.1%，因此病毒主蛋白酶可作为筛选抑制 2019-nCoV 复制和增殖的药物的同源靶点。

► 再添 2019 -nCoV 抗病毒药物成员

3 篇最新预测 2019-nCoV 治疗药物的文章，昨晚发表在各大预印平台上，它们所选择的靶标都是冠状病毒主蛋白酶（Mpro），也被称为 3C 样蛋白酶。

► telaprivir 和 boceprivir 最有潜力

第一篇，2020 年 2 月 10 日，德国吕贝克大学、中国科学院上海药物研究所的研究团队在预印本平台 bioRxiv 发表了题为「Alpha-ketoamides as broad-spectrum inhibitors of coronavirus andenterovirus replication」的文章。

为了获得等效广谱抗病毒药物以应对冠状病毒如 2019-nCoV 的威胁，研究者设计了作为主蛋白酶 Mpro 和 3C 蛋白酶抑制剂的 α-酮酰胺类化合物。

图 1. 图片来源：biorxiv

主要结果：

研究者设计了新型的 α-酮酰胺类化合物以作为冠状病毒 Mpro 和肠病毒 3Cpro 的广谱抑制剂；

研究者认为，目前最有潜力的 α-酮酰胺类药物是 telaprivir 和 boceprivir，它们是丙型肝炎病毒 NS3/4A 蛋白酶的肽类抑制剂。 

研究者设计和合成了初始化合物 11a，其对重组 SARS -CoV M pro 表现出良好的抑制活性（IC50 = 1.95µM）； 

研究者设计合成的另一种化合物 11r 在被病毒感染的 Huh7 细胞中也表现出良好的抗 MERS 与 SARS 病毒活性。

由于 SARS -CoV 的主要蛋白酶与新的 2019-nCov 有很高的相似性，研究者认为 11r 对 2019-nCov 也能表现出良好的抗病毒活性。

图 2. α-酮酰胺类化合物的合成路径（图片来源：biorxiv） 

图 3. 模拟α-酮酰胺（粉色）与目标蛋白酶（绿色）的相互作用（图片来源：biorxiv）

► HIV-1 蛋白酶抑制剂奈非那韦

第二篇论文「Potential 2019-nCoV 3C-like protease inhibitors designed usinggenerative deep learning approaches」来自香港科技园香港药物信息学有限责任公司的科研团队。于 02 月 11 日发表在预印平台上。

研究者采用基于结构揭示分子相似序列的策略，利用分子相似性搜索并以类蛋白酶单体的晶体结构为目标蛋白进行分子对接，最后通过生成性深度学习方法来设计针对 2019 -nCoV 3C 类蛋白酶的新型药物抑制剂。 

图 4.  图片来源：biorxiv 

主要结果：

研究者发现，6 种药物 Nelfinavir、Praziquantel、Pitavastatin、Perampanel、 Eszopiclone 和 Zopiclone 具有良好的 2019-nCoV 3C 类蛋白酶结合能力。

而动力学和生化分析选出的四种药物是 Prulifloxacin、Bictegravir、Nelfinavir 和 Tegobuvi；  通过进一步结合同源建模、分子对接和结合自由能计算的计算研究，研究者选定治疗 HIV-1 蛋白酶抑制剂奈非那韦（Nelfinavir）为最有希望的 2019-nCoV 类蛋白酶抑制剂。  

图 5. 产生针对 2019-nCoV 抑制小分子的流程 

► velpatasvir、ledipasvir 为可再利用的候选药物 

第三篇文章「Prediction of the 2019-nCoV 3C-like protease（3CLpro）structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, andother drug repurposing candidates」来自于香港理工大学化学生物学与药物发现国家重点实验室。

研究者预测了 2019-nCoV 3C-like 蛋白酶（3CLpro）结构，并通过进一步的 2019-nCoV 3CLpro 定点突变以及虚拟筛选揭示了韦帕司韦（velpatasvir）、利地巴韦（ledipasvir）为可再利用的候选抑制药物。

图 6. 图片来源：biorxiv

图 7. 2019 -nCoV 3CLpro 蛋白酶的结构模型

► 目前药物治疗效果如何？

2 月 10 日，在《BioScience Trends》杂志先期出版（Advance Publication）的文章「Clinical characteristics and therapeutic procedure for four caseswith 2019 novel coronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Westernmedicine treatment」中，报告了上海公共卫生临床中心收治的 4 例新型冠状病毒肺炎患者的临床特点和治疗过程。

其中两名患者（病例 1 和 2）被诊断为轻度肺炎，另外两名患者（病例 3 和 4）被诊断为重症肺炎。

所有患者均给予抗病毒治疗，包括药物洛比那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir）、阿比朵尔（arbidol）、舒风解毒胶囊（中药 SFJDC）及其他必要的支持护理。 

图 8. 图片来源：BioScience Trends

图 9. 患者 4 的胸部后前位 X 射线影片（来源：BioScience Trends）

经过治疗，三名患者的肺炎相关症状得到明显改善，其中两名患者被确认为 2019-nCoV 阴性并出院，其余的重症肺炎患者也显示出病情改善的迹象。 

患者 1 和患者 2 在接受治疗后，常规血液分析显示白细胞和淋巴细胞增加，表明免疫功能已恢复，2019-nCoV 在上呼吸道咽拭子样本中两次呈阴性； 

患者 3 接受治疗后，发烧症状消失了，肺炎症状有所改善，没有发热、呼吸困难、气短、腹痛和腹泻症状，且首次 nCoV 测试结果为阴性； 

患者 4 除了接受上述治疗外，还接受了人血清白蛋白和γ -免疫球蛋白治疗。治疗后，双侧肺炎仍然存在，但左叶症状改善。  

综上所述，两名轻型和两名重症 2019-nCoV 肺炎患者接受了中西医结合治疗，其中 3 名患者的肺炎相关症状得到了显著改善。其余一名重症肺炎患者在数据收集截止日期前显示出改善迹象。  虽然，本文涉及的病例样本量很小，只有 4 例，目前不排除是人体自身免疫力战胜了病毒，但科学家和一线的斗士们从未停止寻找特效药的脚步。

► 结  语

抑制病毒保守蛋白酶的药物，能够通过干扰基本病毒多肽的翻译后加工来阻止病毒的复制和增殖，还可以降低突变介导的耐药性的风险。

此外，开发有效和省时的计算方法来设计治疗冠状病毒感染的化合物也是至关重要的。使用集成的基于人工智能的药物发现程序可以生成针对 2019-nCoV 的新药物化合物，并具有很大的成本和时间效益。  最后需要提醒的是，治疗与服用药物都需要遵循医嘱，因药物都有副作用，且效果因人而异，患者决不可擅自服用。

老药新用，新药研发，中西医结合，科学家和医护人员每天都在发布好消息，让我们一起等待暖春的到来！

如需本文涉及的所有文献全文，可在微信公众号「科研论文时间」公众号消息框内回复「新冠」即可。 

► 参考文献

1. Alpha-ketoamidesas broad-spectrum inhibitors of coronavirus and enterovirus replication

2. Potential2019-nCoV 3C-like protease inhibitors designed using generative deep learningapproaches3. Predictionof the 2019-nCoV 3C-like protease (3CLpro) structure: virtual screening revealsvelpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates4. Clinicalcharacteristics and therapeutic procedure for four cases with 2019 novelcoronavirus pneumonia receiving combined Chinese and Western medicine treatment