概括 Qa-1-NKG2A 相互作用保护活化的CD4 + T细胞免于被一部分NKG2A + NK细胞裂解,并且对于T细胞扩增和免疫记忆的发展至关重要.。这种 Qa-1-NKG2A 相互作用的抗体依赖性阻断导致活化的自身反应性T细胞的有效 NK依赖性消除和实验性自身免疫性脑脊髓炎的改善。这些发现扩展了NK系统的功能范围,包括调节适应性T细胞反应,并提出了一种新的临床策略,用于在自身免疫性疾病和移植的背景下消除抗原激活的T细胞。
介绍 自然杀伤 (NK) 淋巴细胞在体外识别和有效裂解活化 T 细胞的能力可能允许这些细胞参与这一过程,NK 细胞还可以通过消除抗原呈递树突细胞 (DC) 或通过产生抑制性细胞因子来下调适应性免疫反应。定义 NK 细胞调节作用的一种方法是发现NK细胞活化受到靶细胞上Qa-1-Qdm配体与活化NK细胞上抑制性CD94-NKG2A 受体之间相互作用的严格限制,这里称为Qa-1-NKG2A相互作用。 Qa-1–Qdm配体是由主要组织相容性复合物(MHC) Ib 类分子Qa-1 、β 2 m、以及从 MHC I 类前导序列(Qdm) 以TAP依赖性方式衍生的肽。Qa-1–Qdm 和 CD94–NKG2A之间的相互作用通常会抑制NK活性。尽管Qa-1在RNA水平上在许多细胞类型中表达,Qa-1–Qdm表面蛋白的表达仅限于活化的T和B淋巴细胞和树突状细胞,允许该配体选择性地标记免疫细胞的中央三联体。 方法 我们检验了以下假设:活化T细胞上的Ib类MHC分子Qa-1-Qdm 与NK细胞上的CD94-NKG2A 受体之间的抑制性相互作用保护活化的T细胞免受NK 裂解和对于克隆通过自身反应性T细胞扩展和发展免疫记忆。我们发现Qa-1缺陷型CD4 + T细胞未能经历抗原诱导或稳态扩增,这是由于对特定NK细胞亚群的裂解敏感性增加所致。此外,慢病毒介导的Qa-1-Qdm在自身反应性CD4 + T 细胞上的表达挽救了自身反应性T细胞克隆的扩增,而抗体依赖性中断 Qa-1-NKG2A 相互作用抑制了实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。 结果 NK 裂解对Qa-1缺陷型CD4 + T细胞的缺陷扩增 我们最初定义了Qa-1对保护扩张的CD4 + T细胞免受Rag2缺陷宿主中NK 裂解的贡献。与Qa-1野生型 (WT) CD4 细胞的剧烈扩增相比,Qa-1缺陷型 CD4 + T 细胞在Rag2 -/-宿主中未能在 2 周内进行稳态扩增。Rag2 -/-(NK 细胞充足)宿主中Qa-1 缺陷型 CD4 细胞的缺陷扩增在Rag2 -/- Prf1 -/-(NK 细胞缺陷型)宿主中恢复(图A)。扩增表达OTII T 细胞受体(TCR)的 Qa-1 缺陷型 CD4 + T 细胞,特异于鸡与MHC IIb类结合的卵清蛋白(OVA) 323-339 肽在 Rag2 -/- 宿主中也严重受损,在Rag2-Prf1-/-宿主中恢复。该模型测量 CD4 细胞的抗原依赖性扩增,因为除非在第0天提供OVA 肽,否则在第7天和第14天没有恢复大量的OTII CD4+T 细胞。Qa-1缺陷型CD4+T细胞Rag2-/-宿主依赖于NK细胞,因为Rag2-/-Prf1-/-用纯化的NK细胞重组的宿主阻止了抗原诱导的 Qa-1 缺陷型OTII + CD4 细胞的扩增(图B)。因此,Qa-1的表达保护活化的 CD4 细胞免受 NK 裂解,并且对于稳态和抗原诱导的 CD4 细胞扩增都是必不可少的。
图Qa-1 WT 和 Qa-1 缺陷型 CD4 + T 细胞的增殖 (A)从 C57BL/6 (B6) Qa-1 WT 或 B6 Qa-1 缺陷 (N11) 小鼠中分离的CD4 + T 细胞被转移到同基因Rag2 -/-或Rag2 -/- Prf1 -/-宿主中。14 天后,计数来自脾脏和 LN 的 CD4 + T 细胞。数据来自三个有代表性的实验,其中每组由 3-4 只小鼠组成。图表显示平均值 ± SD (n = 3)。 (B) 将纯化的 Qa-1 WT 或 Qa-1 缺陷型 OTII CD4 + T 细胞转移 (10 6 /小鼠) 到Rag2 -/-或Rag2 -/- Prf1 -/-宿主中,同时免疫 50 μg OVA肽在 CFA 中乳化。14天后通过计数LN和脾脏中的CD4 + V β 5 +细胞来监测OTII细胞的增殖。从Rag2 -/-小鼠的脾细胞中纯化的NK 细胞(0.5 × 10 6 )与 Qa-1 缺陷型 OTII 细胞共转移到Rag2 -/- Prf1 -/-主机,如所示。数据来自三个有代表性的实验,其中每组由 3-4 只小鼠组成。图表显示平均值 ± SD (n = 3)。 (C) B6 Qa-1 WT 和 Qa-1 缺陷小鼠的外周 T 细胞数量:来自5 至 6 周龄 Qa-1- 的合并脾脏和淋巴结的 CD4 +和 CD8 + T 细胞总数缺陷(KO)小鼠或其野生型(WT)同窝小鼠(4-6只小鼠/组)。图表显示平均值 ± SD (n = 4)。 (D) Qa-1 缺陷或 WT 小鼠在大约 10 周龄时进行胸腺切除术 (TX) 或假胸腺切除术。在 10周龄(3 只小鼠/组)的 Qa-1 WT 或 Qa-1 缺陷小鼠的胸腺切除术或假胸腺切除术后6 周,测量外周淋巴组织中 CD4 +和 CD8 +细胞的数量。显示的数据代表 3 只合并小鼠的平均值。 |