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mTOR 信号通路的失调与多种疾病有关，包括癌症，糖尿病，肥胖症，神经性疾病和遗传性疾病等，靶向 mTOR 一直都是肿瘤治疗的研究热点。第一代 mTOR 抑制剂依维莫司早已获得 FDA 批准和 NCCN 各大指南推荐，且已进入国家医保。2020 年圣安东尼奥乳腺癌大会 (SABCS) 上，新一代 mTOR 抑制剂 Sapanisertib 也闪亮登场。 mTOR 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）是一种进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。真核生物的 TORs 是一个大蛋白（～280kDa），其一级序列有 40%-60% 的同源性，属于磷脂酰肌醇激酶相关激酶（PIKK）家族 [1]。mTOR 形成两个在结构和功能上不同的多蛋白复合物，mTORC1 和 mTORC2。mTORC1 主要由 mTOR、mLST8 和 Raptor 组成。mTORC1 可以被多种刺激（生长因子，营养物质，应激信号等）所激活，对雷帕霉素敏感。mTORC1 主要促进蛋白质合成、脂肪生成、能量代谢、抑制自噬作用和溶酶体形成；而 mTORC2 则在肌动蛋白细胞骨架、细胞存活及代谢等方面发挥重要作用, 但 mTORC2 对雷帕霉素不敏感 [1]。在人类癌症中，mTORC1 和 mTORC2 经常被激活，相较而言，mTORC1 发挥着更为重要的作用。  图 1：mTOR1 和 mTOR2 组成 [1] mTOR 信号通路 PI3K/AKT/mTOR 通路在人类癌症中经常被激活，在细胞生长、增殖、运动、存活、凋亡、自噬和血管生成中起关键作用。PI3K/AKT/mTOR 通路受多种上游信号蛋白的调控，并通过与多种代偿信号通路 (主要是 RAF/MEK/ERK) 协同作用调节下游信号蛋白 [2]。IGF-IR 和 EGFR 等受体酪氨酸激酶 (RTK)、整合素和 G 蛋白偶联受体 (GPCRs) 均可激活 PI3K。PI3K 被激活后，催化 PIP2 磷酸化生成 PIP3，而抑癌基因 PTEN 可以抑制上述过程。活化的 PIP3 作为第二信使作用于 AKT，活化的 AKT 可以直接磷酸化 mTORC1 也可以通过 TSC1/TSC2（结节性硬化症复合体）间接作用于 mTORC1[3]。  图 2：mTOR 信号通路 [4] mTOR 靶向药物 mTOR 靶向药根据其作用方式的不同可以分为以下四类： a: 雷帕霉素及其衍生物 雷帕霉素最初是从一种生存在复活节岛上的吸水链霉菌中分离出来的，早期作为低毒性的抗真菌药物。随后发现雷帕霉素具有免疫抑制作用，临床已用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗[5]。 研究者发现mTORC1信号通路在人类多种疾病中异常激活，因此，雷帕霉素对mTORC1的特异性抑制作用被认为具有广泛的临床意义。但雷帕霉素单药在癌症治疗中的疗效不高，且易产生耐药性。FDA分别于2007年和2009年批准了两种雷帕霉素的水溶性衍生物，替西罗莫司(Temsirolimus，CCI-779)和依维莫司（everolimus，RAD-001），用于治疗晚期肾癌。 b: PI3K/mTOR 双重抑制剂 PI103、GNE477、WJD008、BGT226、XL765、SF-1126 和 NVP-BEZ235 等 PI3K/mTOR 双重抑制剂，能产生比单用 mTORC1 或 PI3K 抑制剂更独特的治疗优势 [6]。 c: 选择性 mTORC1/2 抑制剂 选择性 mTORC1/2 抑制剂包括 pp242、Ink128、Torin1、Way-600、Wye-687、Wye-354 和 AZD8055 等。与 PI3K 抑制剂不同，选择性 mTORC1/2 抑制剂能抑制 mTORC1 和 mTORC2 而不抑制其他激酶 [6]。 d: ATP 竞争性 mTOR 激酶抑制剂ATP 竞争性 mTOR 激酶抑制剂包括 NVPBBD130、PKI402、WJD008 和 Ku0063794 等。ATP 竞争性 mTOR 激酶抑制剂通过与 mTOR 激酶上游分子竞争 mTOR 激酶上的 ATP 结合位点，调控 mTOR 下游信号通路，同时减少 Akt 反馈激活作用。该类抑制剂克服了雷帕霉素的不足，更容易靶向 mTOR 结合位点，对肿瘤细胞的生长抑制作用更强 [6]。 表 1: mTOR 小分子抑制剂研发状况 (数据来源于药渡)  CSNpharm 作为一家全球知名的小分子化合物供应商，拥有多种 mTOR 小分子抑制剂及 mTOR inhibitor array (CSN-AR1045B)，可用于相关疾病的探索。此外，还有 Kinase Inhibitor Library（CSN-L1003A），其包含 470 个激酶抑制剂，覆盖了 80 个以上激酶靶点，例如酪氨酸激酶受体，蛋白激酶，脂质激酶等, 可用于蛋白激酶靶点的高通量以及高内涵筛选, 是用于细胞周期及细胞凋亡研究的有力工具！
更多产品信息，请登录 CSNpharm 丁香通商铺：https://csnpharm.biomart.cn/ 友情提示：CSNpharm 产品仅用于科学研究！ 参考文献: 1.SoulardA, Hall MN. SnapShot: mTOR signaling. Cell. 2007 Apr 20;129(2):434. 2.Ersahin Tulin,Tuncbag Nurcan,Cetin-AtalayRengul,The PI3K/AKT/mTOR interactive pathway.[J] .Mol Biosyst, 2015, 11:1946-54. 3. LoPiccoloJaclyn,Blumenthal Gideon M,Bernstein Wendy B et al. Targeting the PI3K/Akt/mTORpathway: effective combinations and clinical considerations.[J] .Drug ResistUpdat, 2008, 11: 32-50. 4. AlbertS, Serova M, Dreyer C, et al. New inhibitors of the mammalian target ofrapamycin signaling pathway for cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2010Aug;19(8):919-30. 5. LiJing,Kim Sang Gyun,Blenis John,Rapamycin: one drug, many effects.[J] .CellMetab, 2014, 19: 373-9. 6. 潘燕红, 郭夏熠, 陆茵等. 第二代 mTOR 抑制剂的抗肿瘤研究进展.《药学进展》2016 年 11 期. 7.WullschlegerS, Loewith R, Hall MN. TOR signaling in growth and metabolism. Cell. 2006 Feb10;124(3):471-84. |
