PROTAC 介绍
PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimera, 蛋白降解靶向嵌合体)是一个双功能小分子,一端是结合靶蛋白的配体,另一端是结合 E3 泛素连接酶的配体,通过一段链条连接。在体内可以将靶蛋白和 E3 酶拉近,使靶蛋白被打上泛素标签,然后通过泛素—蛋白酶体途径降解。
作用机制
在体内, PROTAC 利用泛素-蛋白酶体途径实现对靶蛋白的降解,具体过程如下:PROTAC 两端的配体分别识别 E3 泛素连接酶和目标蛋白,形成靶蛋白 -PROTAC-E3 连接酶的三联复合物,将靶蛋白和 E3 连接酶拉近,随后将泛素转移到靶蛋白上,蛋白质酶体接受被泛素标记的蛋白质将其切成 7~9 个氨基酸组成的短肽。靶蛋白降解后, PROTAC 分子又可以释放出来参与下一个蛋白的降解过程,因此这种降解作用具有催化效果,较少的药物剂量就可以实现高效的降解。
PROTAC 优势
不同于传统小分子抑制剂的作用机制,通过结合靶蛋白活性位点抑制靶蛋白功能, PROTAC 分子是直接将靶蛋白降解,从而达到疾病治疗的效果。与其相比, PROTAC 具有诸多优势: 作用靶点传统的小分子抑制剂需要作用于靶蛋白的活性位点以抑制其功能,这种靶蛋白在与疾病相关的蛋白中占比不足 20% ,而 PROTAC 技术只需将靶蛋白与 E3 泛素连接酶拉近,使底物蛋白降解,可应用于一些转录因子等不可成药靶点。 催化蛋白降解功能小分子抑制剂作用于靶蛋白后抑制活性,并不能使其降解掉;而 PROTAC 分子可直接催化降解靶蛋白。 克服耐药性小分子抑制剂作用靶蛋白后,可能会造成靶蛋白过表达或突变,进而引起耐药性,使小分子抑制剂失去对靶蛋白的抑制功能;而 PROTAC 分子通过蛋白酶体途径将靶蛋白降解掉,在一定程度上能够避免由于点突变产生的耐药性。 选择性高Nathanael S. Gray 课题组曾将一个可以作用于 CDK 家族多个蛋白的小分子抑制剂设计成 PROTAC 分子,其可以选择性降解 CDK9 ,而对其他靶点没有降解效果。该研究说明由于靶蛋白与 E3 泛素连接酶之间的协同作用, PROTAC 分子可以在小分子抑制剂的基础上提高其选择性。 用量低,毒性小PROTAC 分子可以直接催化靶蛋白降解,且靶蛋白降解后,其可以释放出来参与下一个蛋白的降解过程,实现低剂量的条件下就有显著而持久的药效作用。
PROTAC 发展
日前, Roche 与 Vividion Therapeutics 公司刚刚达成一项数十亿美元的研发协议,利用 Vividion 公司的蛋白质组学筛选平台和小分子数据库,开发靶向 E3 连接酶的新型小分子药物,以及靶向肿瘤学和免疫学治疗靶点的候选药物。Arvinas 公司今年即将把分别用于治疗前列腺癌和乳腺癌的两款 PROTAC 药物推进临床,其中用于治疗前列腺癌的 ARV-100 已于 ASCO 会议上公布临床一期试验数据,效果积极,在人体内安全有效。
基于泛素 - 蛋白酶体系统的新药开发,代表着一个方兴未艾的热门研究领域,吸引了多家跨国药企、学术机构和投资机构的青睐。不仅仅是上述公司,还有 Genentech 、Pfizer 、Atlas 、Novartis 、UC Berkeley 等都已纷纷进军该领域,还催生了一大批与此相关的生物技术新锐公司。随着大量的科学研究和这些制药公司的投入支持,相信 PROTAC 药物研发将得到迅速优化发展,小分子药物研发蛋白降解时代或许已然悄悄来临。
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