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人物专访|赛业模式生物俞晓峰博士:无菌小鼠及肠道微生物移植小鼠模型在人相关疾病研究中的应用
2019-09-16 15:48   点击次数: 关键词:
应用无菌小鼠建立人肠道微生物移植小鼠模型,研究肠道菌群在人健康及相关疾病中的影响和作用,已成为该领域重要的研究策略与设计思路。人肠道微生物移植小鼠模型的成功应用,可以让研究者有效分析健康人群与疾病患者肠道微生物之间的因果关系,对深入了解与探讨疾病发生的原因及机制具有非常重要的价值和意义。

【专访】俞晓峰博士:无菌小鼠及肠道微生物移植小鼠模型在人相关疾病研究中的应用

专访篇


本期特邀赛业模式生物高级科学家俞晓峰博士为大家分享人体肠道微生物以及肠道微生物移植小鼠模型在人类疾病研究中的应用价值。什么是无菌小鼠?无菌小鼠有哪些特征?小鼠与人肠道结构组成上有什么不同?小鼠与人健康肠道微生物群组成上有哪些特征等系列问题。

问题1:感谢俞博士接受专访。首先请您介绍一下人体肠道微生物以及肠道微生物移植小鼠模型在人类疾病研究中的应用价值?

俞博士:
人体肠道微生物组成极其复杂,具有多样性,在人体健康与疾病过程中发挥着重要作用。肠道微生物因此被认为是一个机体曾被遗忘的「重要器官」、「第二基因组」和人的第二「大脑」等。已有研究表明,肠道微生物与许多人代谢性疾病(如肥胖,II 型糖尿病)、自身免疫性疾病(如炎症性肠道疾病,1 型糖尿病)、肿瘤以及神经系统相关疾病(如自闭症)的发生密切相关。随着肠道菌群与人疾病相关性研究的不断增加,建立及应用肠道微生物移植小鼠模型的需求也逐年增加。

目前,小鼠模型仍然是绝大多数微生物组学研究的优选。肠道微生物移植小鼠模型已经成为研究微生物与人相关疾病因果关系,以及临床前验证可能有效的干预治疗方法的最为有效的选择。

由于小鼠与人的肠道微生物组成存在明显不同,如何将小鼠模型的实验结果推论至人体,目前仍然是肠道菌群与人相关疾病影响关系研究领域需要谨慎考虑的问题。因此,应用无菌小鼠建立人肠道微生物移植小鼠模型,研究肠道菌群在人健康及相关疾病中的影响和作用,已成为该研究领域重要的研究策略与设计思路。通过将人肠道微生物移植无菌小鼠,构建的肠道微生物人源化小鼠模型,必将有助于肠道微生物干预影响作用研究的有效开展,分析复杂宿主微生物相互作用的因果关系,达到验证疾病发生相关机制假设的目的。

问题2:请您谈谈肠道微生物组学的创立历程及其在人相关疾病研究中取得了哪些进展?

俞博士:
人相关微生物概念的提出最早要追溯到 1670-1680 年,  荷兰科学家 Leeuwenhoek 首先借助自己发明研制成功的手工显微镜,第一次从自己的口腔与其它部位中发现了五种不同的细菌,并提出了细菌在身体的不同部位,不同的健康与疾病状态下存在差异的观点。随后,Pasteur 提出了细菌致病理论,并且认为非致病微生物可能在人正常生理状态下发挥了重要的作用。

1940s-1950s 年代,厌氧微生物培养方法的发明,让在实验室条件下培养研究某些厌氧微生物得以实现,从此肠道微生物研究步入正轨。

1959 年,无菌小鼠首次构建成功,极大推动了肠道微生物群与人相关疾病研究领域的空前发展。应用无菌小鼠建立肠道微生物移植小鼠模型的研究,无疑将有助于:(1)探索人相关疾病形成原因;(2)验证特殊微生物保护或促进人相关疾病的作用;(3)揭示病人微生物在引起疾病发生病理变化过程中的机制;(4)分析特殊微生物是如何调节宿主健康与疾病过程;(5)发现针对微生物的靶向药物策略;(6)阐明微生物调节药物应答机制等多个方面。

1965 年,Schaedler 课题组首先应用无菌小鼠开展细菌培养物移植的研究工作,该项研究也成为以后探索肠道微生物与宿主间相互作用关系移植实验的基础。研究者将 NCS(Nelson-Collins-Swiss) 小鼠的肠道分离培养的细菌移植到无菌小鼠。一周后发现,由无菌小鼠胃肠道分离的细菌与来自 NCS 小鼠肠道细菌相似,且能在肠道中稳定存在几个月时间,从而确定微生物移植小鼠实验的可行性,以及该方法在研究细菌肠道种植小鼠的实用价值。研究还发现,移植拟杆菌可以部分降低无菌小鼠盲肠增大的表型,提示肠道微生物对宿主生长发育和生理学方面起着重要而显著的作用。

2006 年,无菌小鼠体内重建病人微生物群实验的成功,即人肠道微生物移植小鼠模型的建立,使无菌小鼠模型再现人疾病状态的表型成为肠道微生物研究中极为关键性的一次飞跃。 该类人源化小鼠模型有助于揭示变化多样的微生物群组成与人疾病间的因果关系,开辟了该研究领域的新途径与新方向。

无菌小鼠模型成功的构建不仅为探索肠道微生物对代谢平衡与紊乱方面的影响和作用提供了许多有利证据,还在揭示细菌和宿主组织平衡与免疫系统成熟之间相互紧密联系的研究中发挥了非常重要作用。比如分节丝状细菌(SFB)的作用,就是一个有非常说服力的例子。通过应用 SFB 细菌移植无菌小鼠实验的研究发现,SFB 细菌是决定移植无菌小鼠肠道淋巴细胞数量和表型的关键因素。许多后来的研究进一步证实了更多的与宿主免疫功能相关的特定微生物种群和/或分子。

早在公元 300 年中国医学文献中就有粪便微生物移植技术(FMT)应用于胃肠病治疗的记录,比如,老中医葛洪应用该方法治疗食物中毒和严重腹泻。在 16 世纪,中医李时针应用含有新鲜、干燥或发酵的粪便的「汤」通过口腔灌胃的方式治疗胃肠病。伴随着微生物组学研究领域的快速发展,现在 FMT 技术已经成为临床上治疗相关胃肠病人的有效方法之一。

最近,关于艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)保护作用的研究报道也比较多,比如,有研究发现,那些使用 C4H11N治疗的 II 型糖尿病人的肠道微生物中艾克曼菌明显增加,而且那些采用低热量饮食控制、低胆固醇、低炎症反应、以及胰岛素敏感者的肠道微生物中,该种细菌的含量都明显增高。这些研究结果提示艾克曼菌可能具有潜在治疗肥胖、II 型糖尿病和其它相关紊乱性疾病的作用。初步的人群实验结果表明人可以安全使用巴氏消毒处理的艾克曼菌,进一步的相关人体干预效果的临床试验正在进行中。另外,也有研究表明,艾克曼菌的存在有利于免疫检查点抑制剂抗肿瘤应答和缓解肌萎缩侧索硬化(ALS)疾病进程。

2019 年《自然》杂志以「人肠道微生物组学研究」为主题发表专刊,专门介绍了过去约 350 年来人微生物组学研究领域创立与发展中的 25 个里程碑研究成果。通过回顾过去肠道微生物研究领域所取得的进展,我们了解到肠道菌群的组成,这些菌群与人健康和疾病的相关性,以及人体表内促进健康的微生物群的存在等;更加重要的是,了解到研究人肠道微生物群及其在人健康/疾病中发挥其功能效应的整体作用机制。

在这 25 个里程碑的研究成果中,我认为与肠道微生物移植小鼠模型研究直接相关的有如下:1965 年应用无菌小鼠开展肠道微生物移植小鼠实验;1996 年以 DNA 测序分析为基础的鉴定人相关微生物群技术;2006 年通过移植微生物群传递宿主表型; 2007 年细菌种植抗性的作用机制;2010 年生物信息工具促进微生物测序分析;2011 年微生物-肠-脑轴理论的提出;2015 年宿主靶向药物影响微生物群;2018 年人微生物影响癌症治疗应答;2019 年宏基因组技术成为全新的人相关微生物群分析与鉴定的新途径等。其中,我认为无菌小鼠和宏基因组测序技术的应用是开展肠道微生物移植小鼠模型与人疾病相关性研究的两项关键里程碑进展。

问题3:无菌小鼠的应用越来越广泛,请俞博士为大家分享一下什么是无菌小鼠?无菌小鼠有哪些特征?

俞博士:
无菌小鼠是采用目前的监测方法,在小鼠体内无法检测到任何微生物(包括细菌,真菌,病毒和寄生虫等除内源性逆转录病毒外)存在的一种小鼠。为了防止任何微生物的可能污染,无菌小鼠的饲养与无菌状态的维持,必须在严格的无菌饲养操作程序和严谨的样品检测要求,以及严格监控的隔离器条件下操作实施。

与常规实验室小鼠比较,无菌小鼠具有某些解剖与生理学等方面的特征,比如,无菌小鼠有较大的盲肠(约大 4-8 倍),较轻的体重但较多饮水量,较低的基础代谢率,较慢的肠蠕动与较低的小肠通透性,较不规则的肠绒毛,较弱的肠上皮细胞再生能力,较小的肝脏,较少的血容量与增加的胆固醇含量,以及较弱的免疫系统等;通常对高脂饮食引起的肥胖不敏感;某些肿瘤易感小鼠(如某些基因修饰小鼠)经无菌化后,成为肿瘤不易感小鼠等。无菌小鼠这些相应的生理学功能与特征是可以通过自体粪便菌群移植获得重建,从而极大促进了肠道微生物在体内实验研究的发展。1960 年代,无菌小鼠生产供应的成功,使其首先成为揭示肠道微生物对宿主饮食需求影响(比如维生素合成等领域)的成熟可靠的研究工具。

应用无菌小鼠构建肠道微生物人源化小鼠模型,即将人肠道微生物样品移植无菌小鼠体内,已经逐步成为研究肠道微生物影响和作用的有效方法。由于该研究方法可以用于提供「模拟人肠道微生物系统」,因而被广泛应用于健康与疾病的许多相关研究,并成为探索肠道微生物与疾病相关性和验证因果关系的金标准。

无菌小鼠是研究肠道微生物与宿主之间功能关系的不可替代的工具。虽然同其他动物模型一样,由小鼠模型获得的结果相对于人群而言,其可比性与实用性肯定还是需要更多实验验证。然而,无菌小鼠以及肠道微生物移植小鼠模型的早期研究,已经在肠道微生物研究及肠道微生物在宿主中发挥的重要作用等研究领域起到了巨大的推动和促进作用。

美国 Taconic 生物科技公司作为全球率先提供无菌小鼠的商业供应商,于 1961 年在全球生产并提供无菌小鼠。目前 Taconic 提供的无菌小鼠品系有近交系 C57BL/6 和 BALB/c,以及远交系 Swiss Webster 等。赛业生物 2018 年与与 Taconic 达成战略合作,将这些无菌小鼠品系引进亚太区域进行销售,并严格按照 Taconic 的技术标准在国内饲养繁殖,这将为国内肠道微生物与人相关疾病研究领域提供高质量的无菌小鼠相关技术服务和产品,以提高和促进相关科学研究的质量与水平。

问题4:那么小鼠与人肠道结构组成上有什么不同呢?

俞博士:
小鼠和人在生理与解剖结构上有较大的相似性,这也是为什么小鼠模型可以被生物医药研究领域广泛接受的原因之一。虽然,小鼠和人的胃肠腔组织器官在解剖结构上也更加相似,但还是存在一定的不同,这可能是由他们消化的食物,饮食方式,体型大小,以及代谢需求等差异造成的。

小鼠和人小肠的整体表面积的平均比相似,但在肠道不同部位的比例两者却相差较大。比如,小鼠小肠与大肠的平均长度比是 2.5,而人则是 7。小鼠小肠与大肠平均表面比是 18,而人是 400。相对于整个胃肠腔而言,小鼠盲肠则明显较大。小鼠盲肠是植物类食品发酵、食粪重新吸收产生维生素 K 和维生素 B 的重要的地方。相反,人盲肠相对较小,其解剖结构与结肠相似,也无明确功能。这种形态上的差异性反映了小鼠为适应扩充的结肠和盲肠能力形成的功能区域,使该特殊的结构部位能从相对大量不容易消化的食物中,获取更多营养物质。人有阑尾,小鼠却没有。阑尾被认为是食物选择压力下的盲肠残余部分。阑尾也有被认为是肠道微生物紊乱后,可作为有益细菌在此处储存复苏的地方。

小鼠小肠绒毛较人小肠绒毛要长,如此形态特征增加了小鼠小肠的表面积,被认为是对小鼠小肠缺乏粘膜皱襞的补偿机制。小鼠结肠无分节而比较光滑,而人大肠则有小鼠结肠没有的区域小袋结构。在人体,食物碳水化物的发酵是在大肠进行的,而非在盲肠或者阑尾。

这些小鼠和人在肠道组成结构方面的不同,特别是关于小鼠盲肠表现出的更大发酵能力特征,有可能影响到肠道微生物在结肠的多样性与构成。肠道微生物不仅参与难以消化的食物成份的发酵过程,还有助于宿主生产必需的补充营养物(如维生素 K 和 B)及短链脂肪酸 (SCFAs)。

另外,除了肉眼可见的形态上不同,在显微镜下小鼠和人小肠也能看到结构上的不同。小鼠结肠无明显可见的亚粘膜的薄粘膜层,而人结肠则覆盖有较厚的粘膜层。而且,人结肠粘膜存在横向褶皱结构(如此结构只存在于小鼠盲肠与近端结肠处)。这些在结肠部位的微小组成与结构上的不同也可能间接反映了不同宿主之间出现的不同肠道微生物群组成和多样性的生态特征。

在细胞水平上,小鼠和人也存在许多不同之处。首先,表现为生产黏蛋白 goblet 细胞的差异,小鼠的 goblet 细胞主要存在于小肠底层和结肠近端的表面,相反,人的该类细胞在盲肠到直肠都非常多。其次,小鼠 Paneth 细胞主要集中在盲肠,人类该细胞却多见于盲肠和结肠。另外,小鼠和人 Paneth 细胞在分泌防御肽(defensin) 的数量与储存方面也有差异,提示小鼠和人在局部免疫反应上可能存在的差异,有可能影响到其肠道微生物组成与多样性。

总之,哺乳动物的消化道是非常保守的,不同种系间的主要差异可能与不同饮食结构等生活方式有关。如果按杂食动物特性分析,小鼠和人还是有许多共性。但是,相对于小鼠,人在进化过程中形成了较小的盲肠与相对较长的小肠。这些组成结构上的不同并不是说明小鼠模型在研究宿主与微生物间相互作用方面没有价值,只是我们在对小鼠和人的肠道微生物组成方面研究结果进行直接对比的时候,需要慎重小心,因为宿主和微生物间的共生与进化状态,可能会受到这些解剖结构上差异的影响。

问题5:前面提到,小鼠与人肠道结构组成上存在不少差异,为什么说应用无菌小鼠构建肠道微生物人源化小鼠模型进行人类疾病研究仍然是有效方法,小鼠与人健康肠道微生物群组成上有哪些特征?

俞博士:
一般而言, 小鼠和人肠道微生物主要可分为两大菌门,即拟杆菌门(革兰氏阴性,非芽孢厌氧菌)和厚壁菌门(革兰氏阳性,芽孢厌氧菌)。如果进一步分类,小鼠肠道微生物与人肠道微生物在细菌属分的相似性只有约 15%。当然,研究技术与分析方面等的差异也影响了小鼠和人肠道微生物组成的比较。通常小鼠肠道微生物研究是分析盲肠内容物,而多数人相关的微生物研究则是分析粪便样本,且多数分析人肠道微生物构成是来自 16S rDNA 和宏基因组两种测序技术的研究结果, 而应用 16S rDNA 测序技术分析小鼠样品则通常被认为是标准选择方法。

如果排除以上可能的影响因素,应用 16S rDNA 测序技术研究方法对五个小鼠粪便样本与四个公开的成年健康人数据库进行比较。结果发现,有 79 个菌属可以在小鼠和人肠道微生物中找到,但在主要菌属的数量丰度上却存在较大不同。

在肠道微生物组成比较研究中,对于出现的主要种属间差异变化的研究报道,人们需要非常清醒地意识到,许多因素都可能影响到研究结果的可靠性,比如,研究分析技术上的差异性,人群构成不同,小鼠饲养环境,小鼠品系,样品处理操作,处理技术和分析方法等。

关于小鼠肠道核心微生物的定义, 即每个小鼠个体肠道微生物都可能包含的分类群。通过对来自六个小鼠肠道微生物数据的比较分析发现,小鼠的肠道的核心微生物为 4 个菌属。而来自 124 个欧洲人群的研究表明,有 90% 的研究人群中都包含 9 个菌属。这些研究结果提示,小鼠肠道核心微生物菌属可能较人的要少,但如此结论还需要更多的研究证实,以排除可能因为测序不够完全造成的误差因素。

肠道菌集群(即肠型)的存在,是人肠道微生物个体多样性研究中的一个重要发现。虽然,关于人群中这些所谓肠型的识别程度仍有争议,但将肠道微生物的肠型作为有用的区分工具的人群在正在不断上升。对实验室小鼠的肠道微生物群进行研究,也发现有所谓的肠型存在。目前还不清楚是什么原因造成了小鼠和人群个体具有这种肠型特征,但如果平行比较小鼠和人群间肠型,可以较容易地找到相对应的肠型。比如,一个小鼠的肠型是由 Lachnospiraceae/Ruminococcaceae 菌种主导,与人的 Ruminococcaceae 肠型(也被称之为肠型 3)相似。另外一个小鼠的肠型是由 Bacteroidaceae/Enterobacteriaceae 主导,这与人的 Bacteroides enterotype 肠型(或肠型 1)相似。研究已发现,菌种丰度和炎症与实验室小鼠的肠型相关,比如,Bacteroidaceae/ Enterobacteriaceae 菌低丰度肠型的小鼠,多表现为炎症标记物钙结合蛋白的升高。这与近来的人群肥胖研究中的结果也是一致的, 即 Bacteroidetes and Proteobacteria 主导菌种(与小鼠个体中所谓「炎症」肠型相似)的低丰度的个体更容易发生炎症。

总之,目前的研究结果表明,小鼠和人的肠道微生物中,特殊菌属/菌种丰富性组成和程度是有一定差异的。这些本质上的明显不同,可能是由两种哺乳动物系统造成的,也许与其他的包括从饮食到致病菌的暴露等各种复杂影响因素有关。总体而言,小鼠和人肠道微生物群组成及相关影响因素可能是相似的(比如肠型)。因此,虽然在他们之间进行绝对比较是较为困难的,但小鼠模型还是可以作为研究微生物变化,以及破坏改变过程的相关影响因素的可行选择。另外,这也间接提示了应用人肠道微生物移植无菌小鼠,建立肠道微生物人源化小鼠模型在开展人相关疾病研究的必要性与现实意义。

对于小鼠和人群肠道微生物菌属组成研究的结果分析与比较,考虑到许多影响因素的存在,包括选择研究群体的数量与年龄,小鼠品系与不同人群选择,不同实验室中不同微生物群资源库,当前使用的研究技术(比如测序的深度),以及肠道微生物群研究中的其它实际因素。另外,相对于健康野生小鼠,在无特殊致病菌(SPF)多代繁殖情况下的小鼠,其肠道微生物群的多样性可表现为下降的现象。因此,在提出不同研究结论的时候,一定要谨慎小心。

问题6:近年来,无菌小鼠在研究肠道微生物与人相关疾病相关性方面有哪些进展?

俞博士:
Jeff Gordon 团队首先应用无菌小鼠证实肠道微生物群与人肥胖间的因果关系,他们的研究结果表明,无菌小鼠在接受来自肥胖者的肠道微生物移植后,小鼠的体重增加,而接受非肥胖者的肠道微生物移植小鼠,体重则无改变。并且提示,这种肠道微生物与宿主之间的相互作用可能与结合 G 蛋白受体的短链脂肪酸有关。

近十年来,关于肠道微生物对人体大脑及行为因果关系的相关分子机制的研究得到进一步证实。应用幼年小鼠研究表明,紧张压力可改变小鼠肠道微生物的组成,且肠道致病菌也能影响到宿主行为。比如,通过将焦虑和腹泻病人的粪便移植到无菌小鼠体内,小鼠也表现有肠易激综合症,并伴随焦虑症状的出现。

应用无菌小鼠研究表明,与 SPF 小鼠对照比较,无菌小鼠表现为较低的焦虑行为。表现为无菌小鼠在迷宫和明暗箱的试验中,呆在开阔和明亮区域的时间都更长。而无菌小鼠的后代,在接受 SPF 小鼠的粪便移植后,则与 SPF 对照小鼠有相似的行为表现,揭示肠道微生物可能参与小鼠脑功能特殊时期的发育。

最近有关于肠道微生物与负面情绪相关性的研究,通过将小鼠肠道微生物移植无菌小鼠体内验证微生物可能对情绪发挥的影响作用。研究者发现,那些接受来自高脂饮食小鼠肠道菌群的小鼠开始出现与焦虑和偏执行为相关的活动。然而,如果小鼠接受来自高脂食物,但却在饮用水加了抗生素的小鼠肠道菌群,则没有这些负面情绪表现。提示肠道微生物可能参与这些行为表现。目前,研究者正在寻找参与此过程的特殊菌群,以及引起作用的相关分子,以找到新药,或者补充替代物,为大脑提供健康有利的代谢物组合。

也有研究证实,遗传修饰的 Parkinson’s 疾病易感小鼠模型(如核突触蛋白过表达),经无菌化处理后,与非无菌化该小鼠模型比较,其相关 Parkinson 疾病症状消失。同样,无菌小鼠在移植 Parkinson’s 病人粪便后,这类小鼠与移植正常人肠道微生物的小鼠相比,表现有明显的神经退行性疾病症状,揭示肠道微生物在该疾病模型中发挥着非常重要的作用。这种因果概念证实的研究,将成为由假设验证的研究工作,转化为揭示疾病发生机制,以及最终提供治疗靶点的基础。

另外,也有肠道微生物与行为变化相关的研究表明,BALB/c 无菌小鼠通常表现为胆怯,在移植不同品系小鼠的肠道微生物后,与接受自身肠道微生物移植的 BALB/c 小鼠比较,表现为更具有探险行为。

关于肠道微生物与哮喘发生之间的关系,通过对婴儿粪便进行分析研究发现,100 天的婴儿粪便中缺乏四种 FLVR 细菌(Faecalibacterium,Lachnospira, Veillonella, and Rothia)是哮喘发生的危险因素。研究证实,将哮喘病人粪便同时添加这四种 FLVR 细菌移植无菌小鼠后,与直接移植哮喘病人粪便比较,无菌小鼠后代出现哮喘相关表型明显降低。

最新研究也表明,临床上免疫检查点抑制剂 (ICI) 的主要耐受作用与病人肠道微生物的异常组成有关。比如,临床上发现使用抗生素治疗的肿瘤病人对 ICI 的应答效果明显降低。应用肠道微生物移植小鼠模型的研究表明,与移植 ICI 敏感肿瘤病人的粪便移植无菌小鼠比较,移植 ICI 不敏感病人粪便的无菌小鼠对 PD1 抗肿瘤效果也明显不佳。借助宏基因组测序技术,分析病人的粪便样本发现,临床上对 ICI 反应应答与病人肠道微生物中艾克曼菌(Akkermansia muciniphila)的丰度相关,并且证实无菌小鼠在移植添加有艾克曼菌的 ICI 不敏感病人的粪便后,PD-1 白介素 12 依赖的抗肿瘤治疗效果能得到恢复。

无菌小鼠及肠道微生物移植小鼠模型是研究肠道微生物-宿主间相互作用非常重要且有效的实验工具。在基因修饰小鼠的基础上,构建相应无菌化小鼠可实现对特定基因与肠道微生物相互作用机制进行研究。而且,通过移植人肠道微生物建立的人源化小鼠模型可以再现独特人肠道微生物组成。这类小鼠模型的建立为阐明肠道微生物在人相关疾病形成过程中的因果/影响作用提供了强有力的工具。

在研究肠道微生物-宿主相互作用机制中,需要回答的主要问题包括:(1)肠道微生物定植如何建立与维持?(2)这些肠道微生物如何对宿主发挥影响作用?(3)宿主又如何影响这些肠道微生物组成?(4)这些肠道微生物如何影响疾病形成与发展?虽然,小鼠模型已经被证明是非常有用与有效的研究工具,但由其研究获得的实验结果是不能直接转化到人体的。因为在探索与回答肠道微生物改变与人相关疾病之间相互作用关系的时候,关于肠道微生物相互作用的原因,或者是疾病状态的结果反映等,常常难以明确判断。

由于小鼠模型本身与人体之间存在不同程度的差异,因此,在设计与开展人肠道微生物移植小鼠模型实验研究的时候必须考虑到如何控制由实验操作方面等影响因素造成的实验间的变化差异,比如小鼠来源,母鼠影响,环境因素(包括食物成分、光线、压力因素、致病菌感染等),遗传背景,以及结果分析方法,以提高和确保研究结果的可重复性与可靠性。
 
总之,无菌小鼠与肠道微生物移植人源化小鼠模型的成功应用,为研究者利用人肠道微生物分析健康人群与疾病患者肠道微生物作用的因果关系提供了有效工具,对深入了解与探讨疾病发生原因及机制具有非常重要的价值和意义,也有助于针对相关疾病提出相应的明确的预防或治疗对策。

编辑: lilinling203

 

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