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慢性乙肝临床治愈研究踏上新台阶
2019-01-14 11:19   来源: 厦门特宝生物工程股份有限公司  点击次数: 关键词:
随着慢性乙肝「临床治愈」概念的提出,临床医生及公众对「临床治愈」认知的不断深入,乙肝临床治愈研究成为了乙肝治疗领域的前沿、热点及难点。2015 年发布的中国《慢性乙型肝炎防治指南》首次明确「临床治愈」概念,并提出部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答,HBsAg 消失,并伴有 ALT 复常和肝脏组织学的改善。2016 9 8-9 日在美国弗吉尼亚州亚历山大市,美国肝病学会和欧洲肝病学会联合召开了乙型肝炎 (乙肝) 停药研讨会,会议对乙肝治愈定义的共识是:(1) 完全彻底治愈,即血清 HBsAg 检测不到,HBV DNA 被清除,包括肝内 cccDNA 和整合的 HBV DNA(2) 功能性治愈(我们称临床治愈),即在完成有限疗程后,血清中检测不到 HBsAg HBV DNA,有或无抗-HBs 血清学转换,残留的肝损伤恢复,随时间延长发生肝癌的危险性降低。(3) 部分治愈,即在完成有限疗程后,血清中仍可检测到 HBsAg,但持续检测不到 HBV DNA。会议中指出对于乙肝治疗合适的终点,乙肝的完全彻底治愈很难实现不太可行,而功能性治愈有难度但是可行的。因此达成的共识是:功能性治愈/临床治愈是乙肝治疗的合适终点。随后,2017 2017 年欧洲肝病学会《慢性 HBV 感染管理的临床实践指南》及 2018 年美国肝病学会《乙型肝炎指导:慢性乙型肝炎预防、诊断和治疗(更新)》陆续明确了临床治愈概念(称之为功能性治愈),追求临床治愈已是大势所趋。

乙肝临床治愈有巨大的临床意义和社会意义。获得临床治愈的患者可长期安全停药,复发风险低,与健康人几乎无异。另外,多项研究表明达到临床治愈可显著降低肝硬化和肝癌发生风险,同时降低患者的病死率。这将为减少我国乙肝患者、肝癌患者数量以及降低因肝癌导致的死亡率,做出巨大的贡献。

中国专家在探索乙肝临床治愈方面走在世界的前列。联用发挥不同抗病毒作用的核苷(酸)类药物(NAs)和聚乙二醇干扰素α(PEG IFNα),可能通过直接抗病毒作用和免疫调节机制提高停药后持续应答率及 HBsAg 清除率,从而促进 NAs 治疗患者实现安全停药。从 2010 年开始,多项突破性的临床研究显示,与 NAs 单药治疗相比,NAs 序贯联合 PEG IFNα的治疗策略可能提高 CHB 患者 HBsAg 清除率,这为乙肝临床治愈概念的提出及深入、临床治愈研究的继续开展和探索提供了强有力的循证医学证据。

华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授团队于 2010 年启动开展的 OSST 研究显示,经过 ETV 长期治疗获得病毒学抑制但仍未实现 HBeAg 血清学转换的 HBeAg 阳性患者,与 ETV 单药治疗相比,序贯 PEG IFNα能够显著提高治疗结束时的 HBsAg 清除率(8.5% vs 0%, 对于 ETV 经治 HBeAg 阴转且基线 HBsAg 滴度较低 ( < 1500 IU/ml) CHB 患者,序贯 PEG IFNα治疗后 HBsAg 清除率可升高至 22.2%。重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授于 2012 年启动开展的 New Switch 研究显示 NAs 治疗序贯 PEG IFNα治疗的患者,48 周和 96 周治疗结束时分别有 14.4% 20.7% 可获得 HBsAg 清除,当基线 HBsAg <1500 IU/mL 和第 24 HBsAg< 200 IU/mL 时,治疗 48 周和 96 周的 HBsAg 清除率可升高至 51.4% 58.7%。这两项研究证明长期接受 NAs 治疗但难以实现治疗目标的患者通过序贯 PEG IFNα治疗可获得较高的 HBsAg 清除率。在此基础上,如何进一步提高临床治愈率值得深入探索。

乙肝临床治愈探索研究-Anchor 研究(比较派格宾®[PEG IFNα-2bY 型,40Kd])和 GM-CSF 联合恩替卡韦多靶点治疗与恩替卡韦单药治疗对于 NAs 经治的慢性乙型肝炎患者的疗效及安全性的临床研究)应运而生,由同济医院联合湘雅医院、佑安医院、温州医学院附属医院、盛京医院、福建医科大学附属医院和特宝生物等单位由国家「十二·五」重大专项资助在 2014 年初启动开展。2017 Anchor 研究结果大放异彩,应邀美国肝病研究学会(AASLD)年会口头交流。Anchor 研究治疗人群与前两个研究相似,均为临床上常见的核苷经治人群,NA 治疗 1 年以上、且 HBsAg<3000 IU/mLHBV DNA<1000 copies/mL 的慢乙肝经治患者,按 1:1:1 随机分为组 1ETV 单药治疗,0.5 mg/d96 周)、组 2ETV 48 周;PEG IFNα-2b[Y 型,40kD]180 μg/w96 周)和组 3ETV 48 周;GM-CSF75 μg/d,每个月第 1-5 天,48 周;PEG IFNα-2b [Y 型,40kD]180 μg/w96 周)进行治疗,主要研究终点为治疗 96 周后 HBsAg 的清除。中期分析 72 周的数据结果显示,3 组患者基线特征具有可比性,72 周时,组 2 和组 3 均获得较组 1 更高的 HBsAg 清除率(组 2 vs. 126.00% vs. 0P=0.0002;组 3 vs. 118.57% vs. 0P=0.0029)。组 2 和组 3 的抗-HBs 阳性率也显著高于组 1(组 2 vs. 118.00% vs. 0P=0.0032;组 3 vs. 118.57% vs. 0P=0.0029)。另外,联合治疗 12 24 周时 HBsAg 水平下降≥1 log 的患者 72 HBsAg 清除率分别高达 80% 62.50%。优势患者通过基于 PEG IFNα的优化治疗策略后临床治愈率可大大提升。

2017 年,派格宾全面支持慢乙肝临床治愈系列研究战略支持框架协议完成签约。特宝生物与华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授课题组、北京大学基础医学院鲁凤民教授课题、重庆医科大学附属第二医院胡鹏教授课题组、浙江大学附属第一医院杨益大教授课题组共同签署战略支持框架协议,对这些机构在「十三五」期间所开展的多项慢乙肝临床治愈国家级重大研究课题提供系统化支持(包括宁琴教授课题组的《多靶点联合干预提高经治慢性乙型肝炎临床治愈率的个体化精准治疗策略研究》、鲁凤民教授课题组的《新型乙型肝炎检测指标临床意义验证》、胡鹏教授课题组的《乙肝表面抗原清除的新策略新机制研究》、杨益大教授课题组《提高 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎临床治愈率(HBsAg 阴转率)抗病毒/免疫调节治疗新策略和新技术的研究》)。

整体上,临床治愈相关研究仍较少,获得临床治愈的病例数有限,导致临床肝病医生和患者对于临床治愈概念的理解不足,对于临床治愈的可能性仍然存疑,追求临床治愈的信心不足。

2018 年,慢性乙肝临床治愈研究踏上新台阶。为了提高各级医生乙肝诊疗水平,提升患者对乙肝治疗的认知,积极探索、优化、完善临床治愈路径,造福更多慢乙肝患者,实现临床治愈梦想,2018 4 19 日由中国肝炎防治基金会发起设立的「中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程项目」在北京人民大会堂正式启动。「珠峰」工程项目计划在全国建立二十六个示范基地医院,设立 129 家项目医院,培养 1000 多名临床肝病医生,入组患者 3 -5 万名。同时,建立中国慢乙肝患者临床治愈数据库,开展慢乙肝临床治愈科学研究,实现部分患者临床治愈。入组标准依据已有临床治愈研究而设立:正在接受 NAs 治疗达 1 年以上患者,同时满 HBsAg1500 IU/mLHBeAg 阴性且血清 HBV DNA 定量<100 IU/mL(国产试剂或罗氏试剂)。患者无干扰素治疗禁忌症,愿意接受派格宾治疗,可加入「珠峰」工程项目。这将从真实世界验证临床治愈的可行性,是临床治愈策略全面普及的重大工程。

随着这些新的临床治愈项目的逐步展开,之前已经开展的几项临床治愈研究开始陆续公布喜人结果。近期中山大学附属第三医院高志良教授团队开展的 I CURE 系列研究的初步结果公布,经过 NAs 治疗 1 年以上,获得 HBsAg< 1000 IU/mLHBeAg 阴性且 HBV DNA< 100 IU/mL 的患者通过 NAs 短暂联合 PEG IFNα治疗 12 周后序贯 PEG IFNα治疗不固定疗程(少于 96 周,一旦 HBsAg 低于 0.05 IU/mL 即结束治疗),48 HBsAg 清除率高达 66.67%NAs 单药治疗组为 0%)。瑞金医院谢青教授团队开展的 Pyramid 研究的中期结果在 2018 AASLD 年会上公布。经过 NAs 治疗 6 个月以上,获得 HBsAg< 5000 IU/mLHBeAg< 100 PEIU/mL(或 470 s/co)且 HBV DNA< 1000 拷贝/mL 的患者接受 NAs PEG IFNα治疗 24 周后,HBsAg<200 IU/mL 的患者接受 NAs PEG IFNα继续治疗 24 周,HBsAg200 IU/mL 的患者随机 1:1 分配接受 NAs PEG IFNα继续治疗 24 周或 NAs 单独治疗 24 周。研究结果发现 24 周时 HBsAg<200 IU/mL 的患者48周和72周的HBsAg清除率分别为20.6% 56.5%,显著高于HBsAg> 200 IU/mL的患者。这些研究结果都进一步确定了优势患者获得更高临床治愈的可能性。

随着「珠峰」工程项目的逐步开展,围绕乙肝临床治愈将会出现更多研究,包括企业发起的注册临床试验以及研究者发起的更多方案优化的临床试验,相信会有越来越多振奋人心的结果出现。旨在多方面助力临床治愈理念的普及,造福更多慢乙肝患者,减轻我国这一重大疾病负担。
 

 

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