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高血压个体化用药基因检测及临床意义
2018-12-11 19:19   来源: 西安天隆科技有限公司  点击次数: 关键词:
一、高血压形式严峻
据世界卫生组织(WHO)统计资料显示,2012 年全球心血管疾病死亡人数约为 1700 万,占慢性病死亡人数的 46%,其中高血压并发症死亡约 940 万,已成为影响全球疾病负担的首要因素。

过去 50 年,我国曾进行过 4 次大规模高血压患病率的人群抽样调查,结果表明:≥ 15 岁居民的高血压患病率呈明显上升趋势(见图 1)。据《中国居民营养与慢性病状况报告(2015 年)》的数据显示,我国 18 岁及以上成人高血压患病率高达 25.2%,高血压患病人群高达约 2.7 亿,其中男性高于女性,城市高于农村。

 
据《2017 中国心血管病报告》中 2015 年数据显示,我国心血管病死亡人数占居民疾病整体死亡构成的 40% 以上,已位居首位,高于肿瘤(见图 2)。研究表明,高血压是很多心血管疾病的重要危险因素,例如,79.8% 的脑卒中与高血压有关,控制血压在正常水平可减少 40-50% 脑卒中的发生。因此,控制高血压可有效降低心血管疾病死亡率。


二、高血压防控现状
据《中国居民营养与慢性病状况报告(2015 年)》显示,相比 1991 年和 2002 年,2012 年≥ 18 岁人群高血压的知晓率、治疗率和控制率呈增高趋势(见图 3),但总体仍然较低,知晓率为 46.5%,治疗率为 41.1%,控制率仅为 13.8%。



 

高血压的发病机制复杂,除了家族遗传因素,肥胖、高盐饮食、缺乏运动、抽烟、酗酒、精神压力等都与之有关。此外,目前高血压用药种类繁多,而人群药物代谢基因也具有多态性,同一种药物的敏感性和代谢速度各有不同。因此,综合分析,目前高血压控制率如此低,除了患者服药依从性差,饮食及生活方式等未改善,未根据基因多态性进行个性化用药也是重要影响因素。

三、高血压个体化用药相关规范及指南
2013 年,国家卫生计生委发布关于《印发医疗机构临床检验项目目录(2013 版)的通知》,明确将高血压用药相关基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、 ACE 的检测列入用药指导的分子生物学检验项目。

2015 年,卫计委发布《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)》,建议对高血压用药相关基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、ACE 进行检测,并对采样、检测、报告解释及质控等进行了相应规范。

2017 年,卫计委合理用药专家委员会及中国医师协会高血压专业委员会发布《高血压合理用药指南(第 2 版)》,明确提出:不同个体对于药物反应差异巨大,高血压用药时应该考虑药物基因组学因素。

四、高血压治疗相关药物及相关基因
基层社区是高血压防控的主战场,合理和规范化使用降压药物是高血压管理的重要环节。抗高血压药物通过作用于血压调节系统中的一个或多个部位而发生作用,根据药物主要作用部位的不同,常用的降压药物包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂(CCB)、利尿剂五类,以及由上述药物组成的固定配比复方制剂。国家心血管病中心发布的《国家基层高血压防治管理指南(2017)》指出,基层卫生机构应该配备以上五大类降压药。目前临床常规使用的降压药普遍存在个体差异,因此,随着药物基因组学研究的深入及相关指南规范的发布,开展药物相关的基因多态性检测,可以为临床选择合适的药物种类及药物剂量提供相关遗传学证据,提高药物使用的安全性和有效性。

1、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
血管紧张素转换酶抑制剂(Angiotensin Converting Enzyme Enhibitor,ACEI)作用于肾素-血管紧张素-醛固酮血压调节系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS),通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)而发挥降压作用。常见的代表药物有:依那普利、卡托普利、贝那普利、福辛普利及咪达普利等。自 20 世纪 80 年代上市以来,该类药物降压作用显著,应用范围广泛。

研究表明,该类药物的代谢与 ACE 基因的多态性密切相关。ACE 基因有三种基因型:II(插入纯合子)、ID(插入缺失杂合子)和 DD(缺失纯合子),白种人、黑种人和亚洲人群中 D 等位基因频率分别为 56.2%、60.3% 和 39.0%。

ACE 基因多态性可影响血浆 ACE 的水平,DD 基因型个体血浆 ACE 的活性升高,依那普利治疗后 ACE 活性下降更明显;在初治的高血压患者中,DD 型患者福辛普利的降压疗效增强;在高血压合并左心室肥大和舒张期充盈障碍的患者中,DD 基因型患者服用依那普利和赖诺普利后心功能改善程度优于 ID 和 II 基因型患者;II 基因型患者应用赖诺普利或卡托普利时肾功能下降更明显,应注意监测肾功能。

2、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)
与 ACEI 类似,血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin Receptor Blocker,ARB)也作用于 RAAS 系统,降压和心血管保护作用也类似。但 ARB 与 ACEI 相比,作用于血管紧张素 II 受体的水平更充分,能更直接阻断 RAAS,避免了「Ang II 逃逸现象」,具有较好的降压效果,无 ACEI 的干咳、血管紧张性水肿等不良反应。ARB 代表药物有:缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、氯沙坦等。该类药物目前已成为一线降压药物,在临床广泛使用。

AGTR1 是血管紧张素 II 的特异性受体,对血压调节起着重要作用。研究表明,ARB 类药物的敏感性与 AGTR1 基因有关,其中,AGTR1 A1166C 的多态性研究最多,共有三种基因型:AA 型、AC 型、CC 型。有证据表明,C 型等位基因会导致血管紧张素受体增加,使用 ARB 类药物更敏感。

CYP2C9 属于细胞色素 P450 氧化酶「超家族」中的重要成员,参与多种药物的代谢,包括 ARB 类药物。CYP2C9 基因存在广泛的遗传变异,其中以 CYP2C9*2、*3 最为常见,中国人群中 CYPC2C9*2 的频率为 0%,CYPC2C9*3 的频率为 3%。CYP2C9*3 为外显子 7 上的突变,该突变导致酶活性降低,携带这类等位基因的患者在接受 CYP2C9 底物药物治疗时,容易发生严重的不良反应。以氯沙坦为例,携带 CYP2C9*3 等位基因的个体服用氯沙坦后,氯沙坦的代谢率降低,其降压作用下降,需适当增加用药剂量以增强降压疗效。

3、β-受体阻滞剂
β-受体阻滞剂作用于 adrenaline 系统,通过选择性地与 β 受体结合产生多种降压效应,如降低心输出量、减少肾素释放及中枢交感神经冲动等。常见药物有:阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛等。

研究表明,该类药物的敏感性与 ADRB1 1165 G>C 基因多态性有关,对应三种基因型:GG、GC 和 CC。其中,C 型等位基因携带者使用该类药物敏感性更高,降压效果更好。

该类药物的代谢主要与 CYP2D6 基因多态性有关,目前已发现 CYP2D6 基因有 70 多种遗传变异,不同突变类型对酶活性和药物代谢的影响不一。中国人群中 CYP2D6 常见的导致酶活性降低的等位基因包括 CYP2D6*3、CYP2D6*4、CYP2D6*5 和 CYP2D6*10,等位基因频率分别为 1%、1%、6% 和 53%。携带以上基因突变的患者使用β-受体阻滞剂,会影响其疗效,并增加不良反应的发生,临床需根据个体的基因型进行剂量的调整。

4、利尿剂
利尿剂用于降压治疗已逾半个世纪,降压效果好,价格低廉。该类药物主要通过利钠排尿、降低血容量负荷发挥降压作用。临床上应用最多的是噻嗪类利尿剂,代表药物有:氢氯噻嗪、吲达帕胺。研究表明,利尿剂的敏感性主要与 NPPA T2238C 基因多态性有关,对应三种基因型:TT、TC、CC,其中 C 型等位基因携带者对利尿剂更敏感。

5、钙通道阻滞剂(CCB)
钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blockers,CCB) 主要通过阻断血管平滑肌细胞上的钙离子通道,扩张血管从而降低血压。该类药物作为抗高血压治疗药物已用于临床多年,降压疗效卓越、联合降压潜能广泛。该类药物代表有:氨氯地平、尼群地平、硝苯地平、拉西地平等。

该类药物的敏感性与 NPPA T2238C 基因多态性有关,TT 型携带者使用该类药物更敏感。而该类药物的代谢主要与 CYP3A5 基因多态性相关,其中突变型 CYP3A5*3 会导致酶失去活性,对 CCB 代谢能力降低,降压效果受影响。

五、现有高血压基因检测产品

目前,高血压用药基因检测方法主要有基于荧光 PCR、基因芯片及高通量测序等技术原理。这 3 种技术样本前处理,提取及 DNA 纯化的方式相同,后续检测流程及结果判读等有较大差异,适用的检测对象也因此不尽相同,具体区别可见下表:
 
 
检测方法 荧光 PCR 基因芯片 高通量测序
报告时间 2-3 小时 6-7 小时 1-2 
实验操作 便捷,易自动化 步骤较多 比较复杂
结果判读 简单、清晰 一般 较为复杂
设备及实验室要求 易普及 有特殊要求,不易普及 有特殊要求,不易普及
检测成本 较低
检测通量 灵活度低 灵活度低
检测位点 少量位点、大样本分型 较多 较多
可否检测未知突变 不能 不能















目前,经过 CFDA 三类医疗器械批准的高血压用药基因检测产品为荧光 PCR 和基因芯片原理,其中荧光 PCR 技术是主流技术,与其操作便捷、检测快速、结果准确,判读简单等优势有关。现有检测产品涉及到的基因检测位点主要有:CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、ACE,可以用于指导高血压三大类用药:β-受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。覆盖以上基因位点检测的厂家目前只有两家,而覆盖高血压五大类用药基因或者更多基因的产品目前还未通过 CFDA 三类审批,大多以 LDT 形式存在。

高血压个体化用药基因检测产品可实现对药物敏感性及代谢能力相关基因位点进行检测,从而指导患者进行个体化用药,提升高血压的控制率。但目前高血压个体化用药基因检测产品覆盖基因和药品种类范围较少,因此,相关基因检测产品有待进一步开发及认证。加之,我国高血压人群庞大,而高血压控制率却很低,因此,未来高血压个体化用药基因检测市场潜力看好。

 

 

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