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iPSC——免疫细胞治疗产品的全新种子来源
2018-11-20 09:17   来源: 北京赛贝生物技术有限公司  点击次数: 关键词:

导言  近年来癌症免疫治疗方面的重大进展为癌症治疗带来了新的希望,有望成为未来治疗癌症最重要的主流方向。其中,利用表达嵌合抗原受体的 T 细胞(CAR-T 细胞)进行的 T 细胞过继性治疗更是取得了激动人心的革命性突破,在 2013 年即被 Science 评为当年十大科学进展之首。CAR-T 细胞疗法有可能从根本上真正实现癌症的完全缓解,将成为未来癌症治疗的主攻方向。然而,要实现 CAR-T 细胞在癌症治疗上广泛的临床应用,仍然有两大关键问题需要解决。首先,目前的 CAR-T 细胞疗法主要采用病人自体来源的 T 细胞,体外扩增数量有限,很难适用于规模化治疗,难以满足广大癌症患者的需求;尤其随着 CAR-T 细胞的研究深入,对 T 细胞的基因改造的要求越来越高,传统的基因修饰方法在 T 细胞体外培养系统中的应用无法满足以上对于 T 细胞改造的复杂性、稳定性、精确性的需求。

针对如何大量制备 CAR-T 细胞的问题,诱导多能干细胞技术(iPS 技术)提供了新的解决途径,使得在体外制备大量 CAR-T 细胞成为了可能。所以通过 iPSC 制备 CAR-T 细胞具有以下无可比拟的优势: 1iPSC 无限的自我更新能力从根本上解决 CAR-T 细胞来源问题,为整个领域开辟新的途径;2)结合 CRISPR 基因编辑技术,在 iPSC 上可进行精确修饰和改造,在诱导干细胞上定点敲入(knock inCAR 安全性和稳定性更好。一方面,避免了传统方法中外源基因随机插入增加致癌风险等问题;另外,定点敲入相比传统的病毒导入方式 , CAR T 细胞上表达更均一,CAR-T 细胞耗竭与失能变慢,有更好的抗肿瘤潜能;3iPSC 分化来源的 CAR-T 细胞更年轻,在体内增殖、存活具有较大优势,可实现最佳的治疗效果。因此,这个新平台有望从根本上解决 CAR-T 细胞治疗的细胞来源问题,代表着下一代的 CAR-T 细胞治疗技术,是未来 CAR-T 细胞治疗癌症研究的最重要的方向之一。

作为生物医药行业发展最迅速的领域之一,免疫细胞治疗已经成为近五年抗肿瘤研究领域中备受关注的前沿热点。2010 4 月,FDA 批准了全球第一个免疫细胞治疗产品,由 Dendron 公司研发的 Provenge 上市销售。该款产品以自体树突状细胞(Dendritic cellDC)为基础,通过进行体外诱导、刺激、活化以及肿瘤特异性抗原的负载,获得病人自体肿瘤特异性 DC 细胞,用于晚期前列腺癌的治疗。该款产品的获批是免疫细胞治疗领域中的第一个里程碑,为免疫细胞作为抗肿瘤临床治疗的药物活性成份奠定了良好的应用前景。时隔七年,2017 8 月,FDA 批准了全球第二款基于免疫细胞设计的抗肿瘤治疗性产品,由诺华公司(Novartis)与宾夕法尼亚大学 Carl June 教授团队联合研发的靶向 B 细胞成熟抗原 CD19 蛋白的抗原嵌合受体基因修饰性 T 细胞(Chimeric antigen receptor engineered T cells, CAR-T)上市,用于儿童及青年成人难治 / 复发急性 B 淋巴细胞白血病(Refractory/relapse B cell acute lymphoblastomar/r B-ALL)的治疗。该款产品与目前临床应用的药物相比,将 r/r B-ALL 的总缓解率由 20%-32.9% 提高至 64.5-95.4%,极大的提高了该适应症的治疗效果。因此,免疫细胞治疗已经被视为继手术,化疗和放疗之后的第四种抗肿瘤治疗技术,被越来越广泛的应用于包括黑色素瘤,前列腺癌,乳腺癌,白血病等各种恶性肿瘤的治疗。

然而,作为机体中的一种终末分化细胞,体外扩增的有限性始终是限制免疫细胞临床应用的主要瓶颈,也是该领域备受关注的研究难点。虽然已有研究报道,将人源的端粒逆转录酶(Human telomerase reverse transcriptasehTERT)编码基因通过慢病毒或逆转录病毒导入原代 T 细胞和 / 或者 NK 细胞,可以打破原代免疫细胞的体外扩增限制性,延长其体外扩增时间,使其获得永生化;或者利用从肿瘤病人体内分离建立的细胞系作为种子细胞,解决上述技术瓶颈 [1]。但是经这些技术方法改造后或者建立的细胞系,在临床应用中均存在着包括不可控性扩增,致瘤等极大的安全风险,因此,其临床应用也受到了极大的限制。

诱导多能干细胞(inducible pluripotent stem cellsiPSC)技术的出现为解决免疫细胞抗肿瘤治疗领域的该项难题带来了全新而有效的解决方案。iPSC 是一种利用成体组织来源细胞,通过导入胚胎干细胞特异性表达的四种基因(Oct4Sox2c-MycKlf4)使成体细胞重新获得多潜能分化特性,而获得的一种人造的全能性干细胞。iPSC 具有与胚胎干细胞类似的性质,包括可以在体外形成克隆生长,发生自分化,并可以在不同诱导培养环境中被诱导分化为包括神经元、心肌细胞、成纤维细胞、免疫细胞等在内的多种成体组织细胞 [2-3]iPSC 制备技术的建立,为解决免疫细胞治疗中种子细胞来源受限,供者间配型成功率低,细胞体外扩增能力有限等诸多技术瓶颈带来了创新性的解决途径。已有大量研究报道显示,iPSC 在体外可成功被诱导分化为具有正常免疫功能的 T 细胞,NK 细胞,DC 细胞等多种免疫效应细胞亚群,结合基因修饰等技术,制备成治疗性免疫细胞制品,应用于抗肿瘤的治疗(图 1.)。来自 MSKCC Michel Sadelain 团队利用 PBMC 来源的 iPSC,结合 CAR 基因修饰技术,成功诱导出了具有抗原特异识别能力的 iPSC-CAR-T,并验证了其在荷瘤小鼠体内的靶向杀伤活性 [4-5]。除此以外,基于 iPSC 诱导分化为抗原递呈细胞、细胞因子分泌型细胞、抗体分泌型细胞等技术也逐渐展现出在抗肿瘤治疗免疫治疗领域中的应用前景
 
 图1. iPSC 在不同诱导培养环境中可分化为多种具有特定活性的免疫效应细胞
(引自:F Rami-2016 [6]

免疫细胞抗肿瘤治疗技术的飞速发展,为临床恶性肿瘤的治疗和新型药物的研发提供了更多创新性的思路,也为人类向实现治愈肿瘤这一终极目标又迈进了坚实的一步。而 iPSC 技术的发展,必将更有助于促进基于免疫细胞开发的新型抗肿瘤治疗产品向着大规模产业化的方向发展,使其摆脱当面个体化治疗的局限性,有望在将来,推动细胞治疗性产品的设计、开发、制备及应用向化学药和生物大分子药物的产业模式发展,更好的服务于临床治疗的应用。

参考文献:
  1. Br J Haematol. 2009; 145 (5): 606–613.
  2. Front Cell Dev Biol. 2015 2; 3:2.
  3. Nat Biotechnol. 2013; 31(10): 928-33.
  4.  Methods Mol Biol. 2016; 1393: 67-73.
  5. Stem Cells. 2016; 34 (1): 93-101.
  6.  Genet Res Int. 2016; 2016: 3451807.
 
赵宇 
毕业于中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所,获得免疫药理学博士学位。毕业后分别在美国佛罗里达大学医学中心和埃默里大学 Winship 肿瘤中心从事抗肿瘤新药研发工作多年,之后进入工业界专注于细胞治疗性制品的产品研发及工艺优化。赵宇博士在靶向抗肿瘤新型治疗性产品,包括重组蛋白药物、单克隆抗体药物、免疫细胞类制品,包括树突状细胞治疗性疫苗,基因修饰性免疫细胞治疗产品的技术研发、工艺优化以及临床转化方面具有扎实的专业基础和行业经验。

 

 

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