CGT 领域专家访谈：CAR-T 的「跨界」与「进化」

近年来，以 CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞）疗法为代表的细胞治疗，无疑是生物医药领域最具革命性的突破之一。它在部分血液肿瘤中取得的巨大成功，开启了癌症治疗的全新篇章。

然而，在耀眼的光环之下，细胞治疗仍面临着严峻的挑战：在实体瘤中的疗效不甚理想，高昂的生产成本和治疗费用使其难以普惠大众，而个体化制备的漫长周期与质量控制难题，也成为横亘在「实验室创新」与「产业化生产」之间的巨大鸿沟。

细胞治疗的下一个浪潮在何方？如何突破当前的瓶颈？在重庆召开的第十七届全国免疫学学术大会「重大疾病的免疫细胞治疗论坛」上，丁香园特邀两位在该领域进行前沿探索的顶尖学者 ——  华中科技大学同济医学院附属同济医院田代实教授和清华大学林欣教授就细胞治疗诸多前沿话题进行分享。

左：田代实教授，右：林欣教授

「跨界」与「重构」，细胞治疗的新战场与新引擎

长期以来，CAR-T 大显身手的舞台被牢牢锁定在肿瘤领域。然而，田代实教授的团队却基于对病理机制的深刻洞察，成功为其开辟了一个全新的「跨界」战场 —— 自身免疫疾病。

田代实教授坦言，这个创新的设想，源于一次「无意中与血液肿瘤临床专家沟通碰撞得出」的火花。一次，他们团队与武汉同济医院血液科的周剑锋教授（我国最早研究 CAR-T 的专家之一）交流时意识到，CAR-T 在血液肿瘤（如 B 细胞淋巴瘤）中疗效显著，而 B 细胞及其产生的致病性抗体，同样也是神经免疫疾病（如多发性硬化、视神经脊髓炎、重症肌无力等）的「核心病理机制」。基于这一「共性病理机制」，田教授团队大胆设想：CAR-T 是否也能在自身免疫疾病中发挥奇效？

这一设想的落地，充分展现了田教授团队兼具临床与科研背景的独特优势。他指出：「如果临床医生没有科研思维，就无法将临床现象凝练为科学问题，进行机制探索与验证工作更是奢谈。」

前不久，田教授团队在多发性硬化（MS）的 CAR-T 治疗领域取得了重要发现，相关成果发表于 Cell 杂志。他介绍说，MS 是全球青壮年非创伤性致残的首要病因，并在后期会形成「中枢区隔化神经炎症」，许多药物无法穿透血脑屏障（BBB）。田教授团队考虑 CAR-T 作为「基因编辑的活细胞」，可能具有更良好的生物屏障通透性。

他们的探索性工作证实了这一点。基于此，团队于 2020 年在全球非常早期就注册了首个 CAR-T 治疗神经免疫疾病的临床研究。结果「果然很震撼」。田教授回忆：「我们在进行多发性硬化的临床治疗时只处理了几例病人，虽然样本量不大，但是临床数据非常好。」相关的研究成果随后迅速发表，从招募病人到文章发表仅用时约一年半。

如果说田代实教授的工作是为 CAR-T「开辟了新战场」，那么清华大学林欣教授团队则致力于「重构其核心引擎」。林教授坦言，他作为一名聚焦于 T 细胞信号传导基础研究的科学家，在 2013 年 CAR-T 技术崭露头角时，想的不是简单跟随，而是「总归要想做一些创新」。

他的团队没有沿用 CAR-T 的设计，而是以 T 细胞自身的受体（TCR）为模板进行改造，构建了一种全新的「合成 TCR」——STAR-T（Synthetic TCR-based Antigen Receptor）。之所以命名为 STAR，是希望它能成为一颗「冉冉升起的新星」。

STAR-T 的核心优势在于其极高的抗原敏感度。林欣教授介绍，CAR-T 的敏感度相对较低，难以识别细胞表面表达量很低的靶点。而  STAR-T 的敏感度「比 CAR-T 提高了 10 倍，甚至 100 倍左右」。这一优势，使其有望攻克 CAR-T 无法靶向的「金矿」—— 即那些肿瘤特异性的、由 MHC 分子递呈的胞内抗原，例如突变的 p53 或 KRAS。林教授的团队目前正在花费大量时间攻关，希望利用 STAR-T 的高敏感度优势，将其工程化并推向临床。

攻克「个体化」瓶颈，迈向「通用型」未来

尽管 CAR-T 技术在血液肿瘤和神经免疫疾病中都展现了巨大潜力，但其目前主流的「自体 CAR-T」模式，即从患者本人血液中提取 T 细胞、体外编辑后再回输的「个体化定制」模式，存在着阻碍其广泛应用的巨大瓶颈。

两位教授都提到了这一模式的局限之处。首先是高昂的时间与金钱成本。田代实教授指出，自体 CAR-T 是「个体化高度定制」的产品，其「制备周期和等待回输周期较长，通常都是一个月左右」，这导致了「成本较高的问题」。林欣教授则算了一笔更具体的账：目前严格按照制药标准，一个批次的「作坊式生产」，仅制备成本就要十几万元。这还不包括管理、物流和前期研发的沉没成本。因此，「定价动辄逾百万仍有其成本依据。」

其次是严峻的标准化与安全隐患。田代实教授表示，由于细胞是活的、动态变化的，不同供体来源的细胞起始材料差异巨大，使得建立统一、有效的质量评价标准变得异常困难，这直接影响了产品批次间的一致性。林欣教授则提到了一个重大的安全问题：目前自体 CAR-T 主要使用的慢病毒载体，其基因插入位点是随机的，这存在「万分之几到千分之一的几率引发插入突变」。国外数万名接受治疗的患者中，已发现了数十例 B 细胞白血病治好后，又出现了继发性 T 细胞淋巴瘤的案例。

面对「个体化」与「产业化」的矛盾，两位教授不约而同地指出，未来的必然发展趋势是「通用型现货」细胞（Universal off-the-shelf Cells）疗法。

「通用型」细胞疗法的优势是颠覆性的。田代实教授指出，其核心优势在于「可用性」，它能从根本上解决目前自体 CAR-T 疗法周期长、成本高、难以标准化等痛点，使其能够像药品一样被批量生产、储存和运输，及时用于治疗。林欣教授也强调，这会带来成本的巨变：「如果我们现在做成通用的，制备成本至少降几十倍。」因为「原来为单一个体制备，现在可同时为几十甚至上百患者制备一批药物。」

当然，「通用型」细胞疗法面临一个全新的核心技术难题：排异反应。即宿主的免疫系统会攻击外来的 CAR-T 细胞，同时外来的 T 细胞也可能攻击宿主（即移植物抗宿主病，GvHD）。林欣教授指出，GvHD 的问题相对容易解决，只需「将 T 细胞受体（TCR）敲掉」。最难解决的是宿主对 CAR-T 的排异。目前，全球的实验室都在筛选新的基因靶点进行敲除，以使 CAR-T 细胞「隐身」，不被宿主免疫系统识别。田代实教授也在论坛中提到，使用免疫原性更低的 T 细胞亚群（如 γδT 细胞或 NKT 细胞）进行改造，也是一个重要的探索方向。

有趣的是，林欣教授从另一个角度指出了通用型 CAR-T 的「安全性优势」。他认为，自体 CAR-T 会长期存在于患者体内，因此有插入致癌的风险；而通用型 CAR-T「反而安全」，因为「它被输入体内后一段时间会被排异掉，不会一直存在。」这种「瞬时性」反而提供了一个可控的「治疗窗口。」两位教授都预言，通用型 CAR-T 将很快走向临床应用，特别是在自身免疫性疾病领域。

「精准」与「智能」，针对不同「战场」的未来设计

在解决「通用性」这一生产难题的同时，科学家们也在同步重构 CAR-T 的「识别引擎」，以使其更敏感、更安全、功能更强大。两位教授的研究清晰地表明，针对肿瘤和自身免疫病这两种截然不同的「战场」，细胞治疗的设计思路必须截然不同。

在肿瘤战场，核心是「强力杀伤」。田代实教授虽然不从事肿瘤研究，但他也敏锐地观察到肿瘤治疗的难点：肿瘤细胞相对「狡猾」，会通过抗原逃逸、抗原内陷或低表达来躲避追杀。此外，实体瘤微环境还会形成「金刚保护罩」，让 T 细胞「进不去」。

而林欣教授的 STAR-T 技术，正是为了应对这一挑战，其多达 100 倍的敏感度，就是为了识别那些低表达的抗原。此外，林教授还设想了更进一步的「联合治疗」策略：将 T 细胞作为「载体」。他解释说，T 细胞具有极强的组织浸润能力，甚至可以穿过血脑屏障。利用这一特性，可以对 STAR-T 细胞进行工程化改造，使其在靶向肿瘤的同时，「释放一种、两种甚至三种抗体」或蛋白药。这相当于一个能主动巡航、精准渗透并释放多重武器的「智能生物导弹」。

相形之下，在自身免疫疾病战场，核心目标截然相反。田代实教授指出，与肿瘤治疗追求「强力杀伤」的思路不同，自身免疫病的核心是免疫耐受被打破，因此治疗目标不是清除，而是「重建秩序」。

基于此，田教授认为，自身免疫领域下一个「明星技术」或许是「通用型调节性 T 细胞（CAR-Treg）」疗法。Treg 细胞是机体天然的「和平使者」。 通过 CAR 技术为其装备「GPS」，使其能「靶向性」地迁移到炎症组织，主动抑制异常免疫反应，恢复免疫平衡。这是一种「『治本』的修复性策略」，有望提供长期甚至治愈性的免疫耐受。

在神经免疫疾病这一特殊战场，田教授强调安全考量必须放在首位。他指出：「我们的目标是设计出一种高度智能的『微创手术刀』，而非『重磅炸弹』」。这包括：使用更温和的共刺激信号，以防止细胞因子风暴损伤血脑屏障；整合「自杀开关」，以便在出现神经毒性时立即清除 CAR-T 细胞；甚至设计「门控式」CAR（gated CARs），即需要同时识别两个靶抗原才能完全激活，以最大限度提升精准度，避免「误伤」。

跨越「转化鸿沟」，连接基础、临床与产业

尽管细胞治疗的未来图景令人神往，但从实验室的创新到临床的广泛应用，这条「转化之路」依然布满荆棘。两位教授均坦陈，目前基础研究与临床应用之间，仍存在巨大的「鸿沟」。

林欣教授直言，跨越鸿沟的最大障碍之一在于「基础科学的突破点不够」。我们仍需要更好的「工具」，以及更好的肿瘤靶点。而更深层的问题在于「脱节」，基础科学家认为很好的靶点，到了「真实世界」可能情况并不理想。这意味着，基础研究与临床实践之间存在认知壁垒，双方缺乏有效沟通，亟需建立高效交流机制。

田代实教授则从自身免疫疾病的独特视角，指出了一个更具体的瓶颈：「疗效评价体系的缺失」。这是该领域从创新到产业化的「最关键瓶颈」。肿瘤治疗有「肿瘤缩小」等客观金标准，但自身免疫病谱系极其庞大且高度异质化，「缓解程度」和「免疫耐受重建」的状态很难量化。这直接导致了临床试验设计的困难，并阻碍了统一质量控制标准的建立。

如何架设桥梁，跨越鸿沟？两位教授给出了各自的答案。田代实教授认为，最理想的桥梁是「人」。他指出，「有科研训练背景的临床医生更适合从事这一领域。」因为他们既能深入理解临床需求，又能从科学的维度「提炼出科学问题」。同时，他强调研发团队必须从早期就与临床医生「沟通磨合」，瞄准真实的「临床需求和痛点」。

而林欣教授则提出了一个极具未来感的方案 —— 人工智能（AI）。他认为，AI 可以是连接临床和基础的最好「沟通」桥梁。基础科学家并不了解所有临床适应症，但 AI 可以。「你现在做了很多东西，如果不行，你可以询问人工智能用来做什么，可能是最有用的。」AI 的「赋能」，可以帮助基础研究者迅速匹配其技术在真实世界中的应用场景，极大加速转化进程。

值得一提的是，此次论坛本身就是「桥梁」的缩影。田代实教授在听完林欣教授关于 STAR-T 和通用型细胞的报告后，「非常感兴趣。」尽管林教授坦言自己对神经免疫领域「比较陌生，也不太了解」，但经过两轮交流，两人「初步达成合作协议意向」，希望将 STAR-T 这一具有前景的产品应用于神经免疫领域进行探索。

结语    

此次论坛的深入交流与探讨，清晰地展现了细胞治疗正站在一个深刻变革的十字路口。它正从单一的肿瘤领域，向更广阔的自身免疫疾病、神经系统疾病「跨界」；它也正从昂贵漫长的「个体化定制」，向高效普惠的「通用型现货」进化。 以田代实教授和林欣教授为代表的中国科学家，正处于这场变革的浪潮之巅。他们或以临床需求为牵引，大胆拓荒新领域，探索「修复性」的 CAR-Treg 疗法；或以基础科研为基石，锐意重构新技术，打造高敏感度的 STAR-T 平台。

两位教授在此次论坛上表达出的积极合作意向，完美印证了田教授所言的「多学科、多团队」协同精神，也践行了林教授所呼吁的「基础与临床打通」的理念。未来，随着「通用型」技术的成熟、「智能化」设计的引入，以及这种跨学科桥梁的不断构建，细胞治疗必将为人类健康带来更可及、更安全、更根本的解决方案。