24 岁研究生，仅凭 PNAS 上的 4 页论文，竟让 3 位诺奖得主公开致谢

2017 年，诺贝尔生理学或医学奖授予 Jeffrey C Hall、Michael Rosbash、Michael W Young 三人，以表彰他们在揭示昼夜节律分子机制上的杰出贡献。

从左到右依次为：Jeffrey C Hall、Michael Rosbash、Michael W Young 图源：sciencenews

然而，获奖之后，三人都不约而同地感谢了一篇重要论文对他们的深远影响。

Michael Rosbash 专门在《Cell》上撰文，称赞这篇论文是难以超越的标杆之作；

Michael W Young 则说这是一篇无与伦比的论文；

Jeffrey Hall 在访谈中坦言，这是节律研究中最伟大的论文，如果没有这篇论文，自己和很多科学家的学术生涯压根都不会开始。

这篇让诺奖得主如此推崇的惊世大作，只有短短 4 页，并且是出自一位年仅 24 岁的研究生之手。

而发表了这篇论文的研究生 Ronald J. Konopka，却因为科研考核不达标，早早就被迫离开学术界，隐姓埋名做起了高中生物老师 ……

那篇论文 图源：PNAS

领先时代 30 年的论文

Ronald J. Konopka 出生于 1964 年的美国，那时，现代分子生物学刚开始萌芽 —— 随着 DNA 双螺旋结构被阐明，学界开始意识到基因与生物功能之间的联系。

同年，后来成为 Konopka 最重要导师的 Seymour Benzer 开始对「基因如何影响生物体行为」这一问题产生极大热情，在加州理工学院建立了自己的实验室，并选择了果蝇作为研究对象。

Seymour Benzer 图源：PNAS

似乎是命运中的羁绊， Konopka 从小就痴迷昆虫，他尤其对昆虫的羽化特别感兴趣 —— 那些看似笨拙的幼虫，如何长出翅膀，挣脱重力，飞向天空。

1968 年，21 岁的 Konopka 本科毕业，申请到加州理工学院读博，对于研究方向，他心里已有了清晰的打算。

瞌睡来了遇枕头。Benzer 恰好是一位鼓励学生自主探索课题的导师，甚至允许学生毕业时将自己的课题带走。这种慷慨的培养模式，在科学界并不多见。 

因此，尽管 Benzer 的实验室在果蝇的行为学领域已经有成熟的体系，但 Konopka 还是主动探索那个他从小就感兴趣的问题 —— 果蝇的羽化。

Ronald J. Konopka 图源：PNAS

正是这个决定，让 Konopka 幸运地触碰到昼夜节律的开关 —— 果蝇的羽化就是一种具有昼夜节律的行为，果蝇一生仅羽化一次，一般仅发生在黎明前。

Benzer 课题组的研究范式是用诱变剂使果蝇的不同基因发生突变，然后在这些大量的突变中筛选在行为学上符合实验预期的表型。

而在当时，科学家连果蝇有多少基因都尚未弄清，还想要在这其中找到关键基因，相当于蒙上眼睛，直接举枪向天空射击，看能不能打到一只鸟。某种意义上来说，这是一种小概率的穷举法。

这种穷举法，通常意味着两件事：要么是难以想象的工作量，要么是近乎离谱的好运气，Konopka 显然是后者。

他朝着天空才开了不到 200 枪，就打到了那只鸟 —— 在筛选不到 200 个突变品系后，他就找到了影响羽化节律的关键基因。

他甚至戏称这是「Konopka 第一定律」，即如果在前 200 个突变株中没有找到想要的，那就直接放弃这个课题。

Konopka 的幸运不止于此，在进一步的实验中，他还发现这个基因的三种不同突变体，正好对应三种昼夜节律表型：一种没有节律，一种节律周期加快到 19 小时，一种节律变慢到 28 小时。

更为重要的是，这些突变体果蝇，除了节律受到影响外，没有任何异常。

图源：PNAS

这意味着，Konopka 找到的，几乎就是果蝇的「生物钟开关」。他把这个关键基因命名为「period」， 而且因为突变方式的特殊性，他甚至可以把这个基因精确定位到果蝇 X 染色体上。

那是 1971 年，距离 DNA 测序技术的出现还有 10 年，距离能够精准突变某一特定基因技术的出现还有 40 年，Konopka 却已经在一篇论文中对一个基因进行了如此精确的描述，着实令人惊叹。

不过领先时代太多的天才往往是孤独的，就连加州理工学院的老师都不认可他的工作 —— 一个研究生，仅两年多就找到了调控生物节律的关键基因？

Are you kidding me？

黯然退场

博士毕业前，Konopka 将这项研究发表在《PNAS》上，但并未激起太大波澜。一个重要的原因是，当时的技术水平难以验证他的发现。

博士毕业后，Konopka 带着课题前往斯坦福，希望继续深挖「period」基因。可惜，受限于技术瓶颈，他的研究进展缓慢，后续成果寥寥，直至退休，他仅以第一作者身份发表过 3 篇论文。

学术界的残酷，似乎在每个时代都存在，没有论文往往意味着没有经费，也没有职位。Konopka 先后辗转于多所大学，却始终无法在终身教职的竞争中站稳脚跟。

如同陷入流沙，他离科研一线越来越远。40 岁的 Konopka，在克拉克森大学落脚时，只能承担一些本科生的教学工作。

1984 年，随着基因克隆技术的兴起，那个被冷落了 13 年的 period 基因再次成为「抢手货」，后来的诺奖得主 Jeffrey C Hall、Michael Rosbash、Michael W Young 争相克隆并验证该基因的功能。

而这时，年仅 43 岁的 Konopka 迫于生计，只得「提前退休」，彻底离开了学术界，回到当地高中，成为一名普通的生物老师。

Konopka 在实验室 图源：PNAS

直到 2017 年，诺贝尔奖垂青于这个领域，Konopka 的名字和他那篇极具前瞻性的论文才再次被人提起，可遗憾的是，诺贝尔奖只颁发给在世者，而 Konopka 在两年前因为心脏病突发去世。

Konopka 最后一次公开谈论 period 基因，是在 2003 年的一次访谈中。

那时，该基因在节律中的功能已获广泛认可，他与昔日的导师 Benzer 一同接受采访。

30 年过去，世人终于理解了他们的工作。沧海桑田间，青丝已成白发，他仍像学生时代那样，有些羞怯地坐在导师身旁。

只是，他已无缘再回到实验室，只能将热情寄托于蝴蝶标本与摇滚乐。

图源：PNAS

天赋与运气

说起 2017 年的诺奖，似乎与这年诺奖相关的几个人学术运都不太好。

除了早早离开学术界，与诺奖擦肩的 Konopka。

还有诺奖得主之一 Jeffrey C. Hall，得知自己获得诺奖时，他已经因为申不到基金项目，被迫关停实验室，回到缅因州乡下当老农近十年，尽管他已经拿到了加州理工学院的终身教职。

他曾经在一次采访中表达了对学界的不满，他表示美国生物学研究已经陷入了体制性的腐败，大家都在围着经费转，并说：「那些明星范儿的教授掌握了太多资源和钱，却不知道怎么做出好成果。」

Jeffrey 在位于缅因州的家门口接受采访 图源：知识分子

而与 Jeffrey C. Hall 一同分享诺奖的 Michael Rosbash，学术道路同样充满波折，在早年评终身教职时，没能获得学院里的多数赞成票，差点落得和 Konopka 一样的结局。

不过 Michael Rosbash 的运气稍好一些，是当时的院长出手捞了他一把，他才有机会辗转到新的实验室重新开始学术生涯。

年轻时的 Jeffrey 和 Michael Rosbash 在万圣节派对上

图源：sciencedirect

这些天才在科研中并不缺努力、洞察力与热情，却因资助体制的局限，或评价体系的局限，在学术道路上步履维艰。这让人不禁思考：

科学评价体系究竟应该鼓励怎样的研究者？我们又该如何保护那些可能暂时「无用」科研结果？