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Nature重磅:惊人成果!只用1个CAR-T细胞,让患者5年“无癌”
2018-06-02 10:28   来源: 生物探索  点击次数: 关键词:


图片来源:Nature(doi:10.1038/s41586-018-0178-z)

这篇题为“Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells”的论文报告称,一名在2013年接受CAR-T疗法治疗的慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者因为一个特殊的CAR-T细胞及其大量增殖产生的“后代”获得了缓解,且在之后的5年里,患者一直保持着“无癌”的状态。此外,目前CAR-T细胞依然存在于患者的免疫系统中。


Carl H. June教授

Carl H. June教授与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的J. Joseph Melenhorst博士是该论文的共同通讯作者。


This graphic shows how CAR-T therapy works. Credit: UT Southwestern Medical Center

特殊病例:获得缓解已5年

作为革命性癌症免疫疗法的关键代表,CAR-T疗法已经在血液学肿瘤中表现出了惊人的治疗效果。简单来说,这类疗法是从患者体内分离出T细胞,在体外对T细胞进行改造,为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体(CAR)后(也就是插入CAR基因,使T细胞表达嵌合抗原受体),再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增,回输到患者体内,发挥特异的抗癌作用。

2017年,美国FDA已先后批准CAR-T疗法用于治疗某些急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)以及特定类型的非霍奇金淋巴瘤。不过,虽然80%接受CAR-T细胞疗法(Kymriah)治疗的晚期ALL患者能够产生显著的响应,但在临床试验中,只有26%的晚期CLL患者对这类疗法有反应。

通常,用CAR-T疗法治疗的CLL患者需要连续接受3次注射,CAR-T细胞的剂量不断增加(从10%到30%再到60%),以控制细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS,一种与CAR-T疗法有关的常见副作用,包括不同程度的流感样症状、发烧、恶心、肌肉疼痛,严重时需要ICU级的护理)。

该研究中报告的这名患者,先接受了2次注射(10%和30%的剂量);然而,这2次注射后,患者最初并没有对CAR-T疗法做出响应;直到第50天,患者出现了CRS,这表明CAR-T细胞是活跃的,且可能具有抗肿瘤效应。成像分析显示,患者的肿瘤已经变小了,因此,医生们决定给患者进行第3次注射(最后60%的剂量)。令人振奋的是,之后,患者获得了缓解,并持续了5年。

惊人发现:最小剂量仅为1个细胞


Joseph A. Fraietta, PhD (left) and J. Joseph Melenhorst, PhD (right)(图片来源:Penn Medicine)

最让研究者惊讶的是,他们发现,患者体内的CAR-T细胞是来自单个起源细胞single, original cell)。“从本质上来说,这意味着,CAR-T疗法发挥抗癌作用所需的最小剂量仅为1个细胞!”论文的第一作者Joseph A. Fraietta博士说。

据研究人员介绍,用于治疗该患者的CAR-T细胞被设计用于识别白血病细胞上的一种被称为CD19的蛋白。为了达到这一目的,科学家们利用转基因病毒将识别CD19蛋白的CAR的遗传密码(基因)随机插入到患者的DNA中。

而分析显示,在这一特殊的案例中,CAR序列(基因)插入到了一个名为TET2的基因中。TET2通常负责调节血细胞的形成,控制这些细胞的生长。当TET2基因被破坏后(即CAR基因插入其中后),相应的那个CAR-T细胞就会大规模扩增,最终“消灭”了这名患者的白血病。

那些花了好几年时间研究这个案例的医生们认为,这是“一系列幸运事件”(a series of fortunate events)带来的惊喜。

“这是我们一直期待的结果。我们知道,无论如何我们都能从每个病人身上学到很多东西。我们也希望尽可能多的理解患者究竟经历了什么,以及为什么会有这样的反应。”Carl June教授总结道。


图片来源:Nature Medicine (doi:10.1038/s41591-018-0010-1)

另一项成果:有效预测CAR-T疗法

小编注意到,除这篇最新Nature外,不久前,Carl June教授、Melenhorst博士以及Fraietta博士等科学家还在Nature Medicine杂志上发表了另一篇关于CAR-T治疗CLL的研究成果。

在题为“Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia”的研究中,他们找到了一些晚期CLL患者不对CAR-T细胞疗法做出反应的原因。

具体来说,研究发现,在接受CAR-T细胞疗法之前拥有一个至关重要的、更健康的T细胞子集的CLL患者能够对治疗有部分或完全的临床响应,而缺乏这些T细胞的患者则不响应CAR-T疗法。

分析显示,这些更加健康的“早期记忆”T细胞以CD8和CD27的表达以及CD45RO的缺乏为标志。研究者们已经在小部分患者中验证了这一特征,并以100%的准确率预测了哪些患者会达到完全缓解。

Fraietta博士说:“先前已有研究指出,患者预先存在的T细胞质量与较差的临床响应有关。我们的研究的特别之处是找到了关键的细胞子集和特征。有了这样一个非常强健的生物标志物,我们可以采集患者的血液样本,测量这类T细胞群的出现率,从而决定是否给患者使用CAR-T疗法。筛选最有可能对治疗做出响应的患者的能力具有巨大的临床影响,因为,这样一来,不太可能响应这类治疗的患者就能尽早地寻求其他的选择。”【详细

责编:风铃

参考资料:

CLL Patient Treated at Penn Goes Into Remission Thanks to Single CAR T Cell

大牛Carl June“现身”新论文:预测CAR-T疗效,它非常可靠!

编辑: 生物探索

 

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