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CAR-T 细胞疗法最新研究进展(第 3 期)
2017-12-01 19:26   来源: 互联网  点击次数: 关键词:

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程,正是在这一系列的演化过程中,CAR-T技术逐渐走向成熟。

这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)的人工受体,而且在经过基因修饰后,病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中,科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞,然后在实验室对它们进行基因修饰,将编码这种CAR的基因导入,这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖,随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子,而这种结合触发一种内部信号产生,接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。

近年来,CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外,经改进后,也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病,具有更广阔的应用空间。基于此,针对CAR-T细胞疗法取得的最新进展,小编进行一番盘点,以飨读者。

1.Nat Med:新型CAR-T细胞疗法有望治疗B-ALL白血病
doi:10.1038/nm.4441

图片来自iStock/Dr_Microbe。


在一项新的研究中,研究人员在I期临床试验中以患上治疗抵抗性的B细胞型急性淋巴细胞白血病(B cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL)的病人为实验对象测试了一种利用嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞技术的新型细胞疗法。他们成功地治疗了对之前的一种CAR-T细胞免疫疗法产生抵抗性的B-ALL。相关研究结果于2017年11月20日在线发表在Nature Medicine期刊上,论文标题为“CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy”。

这种细胞疗法涉及从病人体内提取数百万个T细胞,对它们进行基因改造,使它们能够消灭恶性癌细胞,随后将它们灌注回病人体内。这种基因改造在T细胞表面上引入一种嵌合抗原受体,这种嵌合抗原受体靶向在来自白血病和淋巴瘤的癌细胞表面上发现的一种特异性的蛋白分子。如今,来自美国斯坦福大学医学院和美国国家癌症研究所的研究人员设计出一种新型的靶向一种被称作CD22的表面分子的CAR-T细胞疗法。

这项I期临床试验招募了21名患上B-ALL的儿童和年轻人(年龄在7岁~30岁),这些病人已出现疾病复发,或者对之前的疗法未作出反应。在这些病人当中,有15人也已接受靶向CD19的CAR-T细胞疗法,但是未取得明显的改善。这些病人被给予不同剂量的这种新型的靶向CD22的CAR-T细胞疗法。在接受最低剂量治疗的6名病人当中,有1人在治疗后实现完全缓解。在接受较高剂量的病人当中,73%的人实现缓解。尽管少数病人在接受这种疗法高达21个月后仍然保持完全缓解,但是大多数病人出现疾病复发。

2.改良型抗CD19 CAR-T细胞临床试验治疗有效率达70%

近日,肿瘤免疫治疗专家、美国南加州大学教授陈思毅在第二届中美肿瘤精准医学高峰论坛(2017年11月01日至03日在天津举办)上,报告了与北京马力喏生物科技有限公司合作研发的改良型抗CD19 CAR-T细胞治疗产品。临床试验结果显示,该改良型抗CD19 CAR-T细胞治疗有效率达到70%,在高剂量组有效率达到约80%,其中完全缓解(CR)率达到55%,并且疗效持久。

该细胞具有强的肿瘤细胞杀伤能力,但细胞增殖温和,从而有缓慢及持久的肿瘤杀伤特性。通过与北京大学肿瘤医院淋巴瘤治疗权威专家朱军教授团队合作,进行了该细胞治疗淋巴瘤的临床试验。接受该细胞治疗的25例患者,均为至少接受过两种系统方案治疗后复发、难治B细胞淋巴瘤,其中只有3例患者出现低热反应,没有发生一例严重不良反应,均未出现严重细胞因子风暴(CRS)及神经毒性不良反应。同时,临床研究检测发现,大量回输的改良型抗CD19 CAR-T细胞在病人体内成为记忆CAR-T细胞,能安全及有效地治疗淋巴瘤病人。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任宋玉琴及副主任医师应志涛介绍,临床研究检测发现,该改良型的抗CD19 CAR-T细胞在病人体内大量扩增,出现在回输后12天左右。这种缓慢及持续的扩增,反应较温和、平缓,避免了猛烈的细胞因子释放,同时有持久疗效。相比之下国外临床试验中,抗CD19 CAR-T细胞回输患者体内后3-4天即大规模扩增,导致治疗反应过于猛烈,大量肿瘤细胞破裂,释放细胞内容物,容易出现细胞因子风暴及神经毒性。



3.异体CAR-T疗法UCART123拓展AML和BPDCN治疗适应症临床研究获FDA支持
新闻来源:FDA Lifts Clinical Hold on Cellectis Phase 1 Clinical Trials with UCART123 in AML and BPDCN

11月6日,致力于异体CAR-T疗法开发的Cellectis公司宣布,FDA允许在研CAR-T疗法UCART123的临床试验继续开展,同时还扩展了该疗法治疗急性骨髓性白血病(AML)以及母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)的临床试验。

UCART123是一款区别于传统自体CAR-T疗法的通用型CAR-T疗法。在传统CAR-T疗法中,研发人员首先需要从患者体内提取T细胞,插入嵌合抗原受体(CAR),使T细胞针对癌细胞上的特定抗原,再将这些改造后的T细胞回输到患者体内达到治疗癌症的目的。而通用型CAR-T疗法则可以对异体T细胞进行提前制备,具有随时可以实现治疗的优势。UCART123可以特异性靶向AML以及BPDCN癌细胞表面上普遍表达的CD123抗原。该疗法已于今年2月,成为首款FDA批准的进入临床试验的通用型CAR-T疗法。

与传统的CAR-T疗法一样,UCART123也具有安全隐患。在临床试验开展的过程中,出现一名患者死亡事件,FDA在9月4日暂停了这项试验,要求Cellectis在安全性上重新设计。在和FDA进行讨论后,Cellectis决定对目前UCART123的临床1期试验进行以下改动:(1)降低UCART123细胞数量至每公斤62500个;(2)降低环磷酰胺(cyclophosphamide)的用量至每天每平方米750毫克,持续3天。每日最高剂量不超过1.33克;(3)在UCART123细胞输注当天引入特定标准,包括没有在淋巴细胞清除后发生新的不受控的感染,没有发热,只使用替换剂量的糖皮质激素,没有器官出现功能障碍;(4)确保每种治疗方案接下来的3名患者年龄都低于65岁;(5)确保接下来的患者招募是AML123与ABC123两种方案交错进行,两项研究的患者招募间隔应不小于28天。

4.重磅!第二款CAR-T疗法今日获批!
新闻来源:FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma

今日(2017年10月18日),美国FDA宣布批准了Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta(axicabtagene ciloleucel)上市,治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。这些患者曾接受了至少两次其他治疗,但没有出现缓解,或是疾病出现复发。值得一提的是,这是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法,也是第二款获批的CAR-T疗法。

在一项多中心的临床试验中,超过100名成人患者接受了Yescarta的治疗,并展现了令人振奋的疗效——研究人员发现,Yescarta带来的完全缓解率(CR)可达到51%!基于它的出色疗效,美国FDA曾授予它孤儿药资格,突破性疗法认定,以及优先审评资格。今日,Yescarta为患者带来的治疗潜力也使美国FDA对其上市亮了绿灯。

“今日标志着这一全新疗法开发道路上的又一座里程碑。在短短的几十年里,基因疗法从充满潜力的概念,变成了可实际操作的方案,治疗难治而致命的癌症,”美国FDA局长Scott Gottlieb博士说道:“这一批准彰显了这一新药领域的持续动力。我们承诺将支持和加速这类产品的开发。不久后,我们将公布详细的政策,介绍我们将如何支持基于细胞的医药开发。这个政策也将解释我们会如何在突破性的CAR-T细胞疗法和其他基因疗法中应用我们的加速项目。我们将继续支持基于这些新科学平台的安全有效疗法的高效开发。”

5.Cancer Discov:新发现有望减少CAR-T疗法副作用
doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0698

尽管癌症研究者们因最近诺华CAR-T疗法Kymriah获得FDA批准而感到兴奋,但是对于其副作用的担忧依然困扰着学界。在诺华的这一疗法以及其它类似疗法的临床试验中,一些患者发生了称为细胞因子释放综合征的危险的免疫反应,还有一部分患者发生神经毒性。这些副作用严重时可能危及生命。近期,Fred Hutchinson癌症研究中心(Fred Hutch)的研究人员表示,他们发现了与细胞因子释放综合征和神经毒性相关的生物标志物,并且他们建立了算法来预测这些副作用的危险程度。他们的研究发表在近一期的《Cancer Discovery》杂志上。

为了发现副作用的生物标志物,这些研究人员紧密跟踪了参与该中心开发的CAR-T试验的133例患者,该试验疗法目标是治疗慢性淋巴细胞性白血病,非霍奇金淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病。他们记录了症状发生时间和缓解路径,并进行了详细的病理检查和成像。大多数患者发生了细胞因子释放综合征,多数自动缓解,但有10名患者出现了严重症状。



患有严重细胞因子释放或神经毒性的患者的一个特征是其血管内壁中的内皮细胞变得过度活化。这使研究团队得出结论,内皮激活生物标志物的检测可以帮助识别发生严重副作用风险最高的CAR-T治疗患者。

这些研究人员明确了预测严重细胞因子释放综合征的两个关键标准:发烧至少38.9摄氏度(102华氏度)和高水平的免疫相关细胞因子MCP-1。研究人员说,同时具有高水平的细胞因子IL-6的患者发生神经毒性的风险也增加。他们认为,大多数神经毒性病例发生前都伴有细胞因子释放综合征,尽管需要更多的研究来确定两者之间的联系。

6.PLoS Pathog:利用CAR-T细胞疗法有望抵抗HIV感染
doi:10.1371/journal.ppat.1006613

图片来自NIAID。


在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员对之前的一项尝试进行改进,开发出一种可能潜在地被用来对病人自身的免疫系统细胞进行基因改造来抵抗HIV的新策略。这一方法在小鼠和体外培养的人细胞中表现出益处。相关研究结果于2017年10月12日发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“Supraphysiologic control over HIV-1 replication mediated by CD8 T cells expressing a re-engineered CD4-based chimeric antigen receptor”。

在过去,人们多次尝试着对T细胞进行基因改造来抵抗HIV,这其中就包括一种接受过临床测试的方法。然而,迄今为止,还没有一种方法足够成功地得到广泛的应用。如今,宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院博士生Rachel Leibman和同事们开展的一项新的尝试有成功的希望。

这项新的技术建立在这种早前的接受过临床试验的方法的基础之上。这种早前的方法依赖于嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR),即一种合成蛋白,当将它导入到T细胞中时,会允许它们更加有效地抵抗特定的敌人。在治疗时,从一名病人血液中提取出的T细胞在实验室中接受基因改造,从而表达HIV特异性的CAR,随后将它们灌注回这名病人体内来抵抗这种病毒。(其他的基于CAR的技术成功地增强T细胞对一些癌细胞发起的攻击。)

利用CAR技术近期取得的进展,Leibman和她的同事们对这种之前接受过临床测试的CAR蛋白(即初始CAR)进行改进。这种蛋白由几个不同的片段组成,为此,他们系统性地逐一地调整这种蛋白,以优化它们的性能。他们发现表达这种新型CAR的T细胞在实验室中阻止病毒在人细胞间扩散的效率比表达初始CAR的T细胞增加了50倍以上。

这些研究人员也在感染上HIV的小鼠体内测试了这种新型CAR。他们发现经过基因改造表达这种新型CAR的小鼠T细胞能够让这些小鼠体内的其他T细胞免受HIV攻击和剔除。在接受抗逆转录病毒治疗的小鼠中,在这种治疗停止后,这些经过基因改造的T细胞延缓这种病毒反弹。

7.CAR-T疗法又致患者死亡 Cellectis公司临床研究被FDA暂停

9月4日,法国专注于同种异体CAR-T细胞疗法(UCART)开发的生物公司Cellectis表示,公司收到了来自美国FDA要求细胞疗法UCART123正在进行的临床1期研究暂停的通知,正在进行中的临床试验分别属于用于急性髓细胞白血病(AML)和母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤(BPDCN)的治疗。

这次予以临床试验暂停是由于Cellectis用于BPDCN治疗的临床试验(ABC研究)中出现了1例患者死亡事件。这是一位BPDCN研究中的首个接受治疗的78岁的男性患者,之前曾接受过一种疗法,该位患者的疾病属于复发性/难治性BPDCN,骨髓中出现了30%的母细胞并伴有经活检证实的皮肤病变。他所接受的预处理方案为:30mg/m2/天的氟达拉滨给药4天,1g/m2/天的环磷酰胺给药3天。在2017年8月16号(Day 0),这位患者接受了6.25x105 UCART123细胞/Kg的治疗,这是试验方案设定的首个剂量水平,该剂量没有并发症情况。在接受治疗第5天时,这位患者出现了2级的细胞因子释放综合征(CRS)以及3级的肺部感染,这些症状均在接受了tocilizumab首次给药和抗感染治疗(广谱静脉注射用抗生素)后而改善。在治疗第8天时,这位患者又出现了级别为5级的CRS连同4级的毛细血管漏综合征,虽然接受了糖皮质激素和2倍tociluzumab给药以及给予加强护理,该患者仍在治疗第9天死亡。

Cellectis目前正在同临床研究人员以及FDA进行紧密沟通,以期通过修改试验方案(包括降低UCART123的剂量)来恢复试验的重新开始。

8.NEJM:报道CAR-T细胞可穿透血脑和血睾屏障杀伤肿瘤细胞,凸显比传统药物更大的优势
doi:10.1056/NEJMc1704610



近期,《新英格兰医学杂志》上报道了一例弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)累及中枢神经系统(CNS)的患者在接受CAR-T细胞(JCAR017)治疗后的临床结果。

患者达到了完全缓解,并持续缓解12个月。同时在患者的脑脊液中检测到CD19 CAR-T细胞的存在,表明这些细胞具备穿透血脑屏障的能力。除此之外,在患者肿瘤回归(出现复发性病灶)时发生了CAR-T细胞的显着扩增,表明对CAR-T细胞再次活化的机制研究可能会进一步增强CAR-T细胞的疗效。

而研究人员普遍认为CAR-T细胞穿透血脑屏障后在脑髓液中引起的二次激活,正是导致脑水肿的主要原因。但使用以4-1BB为共刺激结构域的JCAR017的临床试验中并未发现脑水肿案例。相比较而言,该公司以CD28为共刺激结构域的第二代CAR-T细胞产品JCAR015,曾经因为多例脑水肿死亡而终止临床试验。

对此,相关研究人员表示,如果在遭遇可能的中枢神经系统白血病(CNSL,俗称脑白)病人时,CD28zCAR由于其本身相对强烈的迅速扩增能力,以及其他未知原因,仍然有可能导致中枢神经系统中的大量白细胞被迅速裂解,从而形成脑部水肿,一旦强度超出了医生的处理能力,就会容易发生病人死亡的严重意外。

9.Leukemia:广州生物院在CAR T细胞免疫治疗研究上取得新进展
doi:10.1038/leu.2017.249


近日,白血病领域权威杂志Leukemia在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院李鹏课题组的最新研究成果。该研究构建了包含TLR2共刺激信号的第三代嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor,CAR)分子,并证明了TLR2共刺激信号提高了CAR T细胞杀伤肿瘤的功能。这一研究为天然免疫和适应性免疫在CAR T细胞治疗中的联合效应提供了理论基础,并开拓了CAR分子设计的新思路。该成果是博士研究生赖允鑫、魏新茹等在导师李鹏指导下完成的。

天然免疫和适应性免疫的相互作用是人体免疫系统发挥功能的重要模式。为了在CAR分子中借鉴和模拟这一模式,该研究将天然免疫系统的重要受体TLR2的胞内信号传递结构域引入到CAR分子中,构建了包含TLR2的CAR分子1928zT2和m28zT2,分别针对表达CD19的B细胞白血病和表达mesothelin的实体瘤。体外结果表明,TLR2的加入促进了CAR T细胞针对白血病细胞和实体瘤细胞的杀伤,以及抗原诱导的细胞因子IL2,IFN-g和GM-CSF的分泌。通过免疫缺陷小鼠构建的人源化异种移植(PDX)模型的体内实验表明,带TLR2的1928zT2 T细胞比1928z T细胞具有更强的杀伤白血病细胞作用和分泌细胞因子功能,并促进B细胞白血病PDX小鼠的存活;同样的,带TLR2的m28zT2 T细胞也比m28z T细胞具有更强的体内杀伤肺癌细胞系的功能。机制研究中,该研究应用RNA-seq比较了TLR2加入后CAR T细胞在抗原刺激或不刺激的情况下基因表达情况,结果表明TLR2能上调的基因与细胞黏附与迁移有关,体外细胞侵袭实验也表明TLR2能增强CAR T细胞的迁移能力。

CAR T细胞的潜在毒性是临床应用的主要障碍之一,TLR2的加入增强了CAR T的杀伤功能,但也可能提高CAR T细胞的毒性。为了验证含TLR2的1928zT2 T细胞在人体内是否安全有效,该研究还在一名B细胞急性白血病患者身上进行了临床试验:将5e4/kg低剂量的1928zT2 T细胞回输患者后,患者迅速产生了应答,并在20天左右获得了白血病细胞的清除,在51天时检测结果显示为完全缓解。因此,临床结果表明TLR2加入CAR分子这一设计是安全有效的。

10.Nat Commun:纳米技术与精准医疗为肿瘤免疫疗法提供新的助力
doi:10.1038/s41467-017-00505-8

一项新的生物医学工具能够利用纳米颗粒运送基因到达靶细胞中,从而方便解决多种疾病,包括癌症、糖尿病以及HIV,这种方法相比传统的治疗手段更加快速、廉价以及便捷。这一工具是由来自Fred Hutchinson癌症中心的研究者们开发出的。相关的前临床试验结果发表在最近一期的《Nature Communications》杂志上。

Matthias Stephan等人开发的这种基于纳米颗粒的药物运输系统,能够扩大mRNA的治疗潜能,即能够将RNA直接运送到机体的细胞中,从而指导机体编码蛋白质抵抗疾病的发生。通过运送mRNA进行遗传调控,能够起到短期范围内的基因表达特征的改变,这种方式不会改变细胞中原有的遗传信息,从而避免对机体产生不可避免的影响。

Stephan等人利用三个例子证明其技术的可靠性:(1)利用纳米颗粒携带T细胞基因编辑工具,从而对天然的T细胞受体进行改造,之后将其与编码"嵌合抗原受体(CAR)"的基因联合使用,从而使改造后的T细胞能够靶向肿瘤细胞发起攻击;(2)纳米颗粒携带能够促进造血干细胞复制的mRNA,从而加快造血干细胞增殖的速率,并且通过骨髓移植的方式替换体内原有的癌细胞;(3)纳米颗粒携带能够改造CAR-T细胞的mRNA以及foxo1mRNA,从而使得抗癌T细胞产生"记忆"能力,最终形成长期的抗癌属性。

编辑: dxy_tofpvaaq

 

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