首页 > 业内资讯 > 前沿快讯 >> 前沿动态
2019抗艾研究大集合,PD-1可能彻底清除HIV!
2019-05-09 17:20   来源:   点击次数: 关键词: 艾滋病 抗艾 蛋白

就在大家欢度劳动节之后,我们的抗艾战士们并没有休息。5月伊始,两篇重磅的艾滋治疗文章接连在重量级医学期刊《柳叶刀》与生物科学期刊《Science》上发表。


其实随着这些年抗艾药物与新兴治疗的不断涌现,艾滋病早已不再是令人谈之色变的不治之症了。但艾滋病依旧位列威胁人类健康榜单之上,据WHO不完全数据统计显示,2018年,全球有近3700万人感染HIV;2017年,全球有94万人死于HIV相关病症。

今天,小编就借着近日两篇重磅抗艾文章,聊聊最近医药圈抗艾治疗的那些事儿。

ART疗法与HIV传播阻断

5月2日,发表于《柳叶刀》的文章指出艾滋携带者在接受一种新的抗逆转录病毒疗法(Anti-Retroviral Therapy,ART)后,体内HIV可以受到抑制,即便与伴侣发生不安全的性行为,也不会存在HIV传染的风险。


这项长达8年余久的研究在14个欧洲国家的75个地点进行,由近千对欧洲男性伴侣参与完成,这些伴侣其中一人为HIV携带者。受试的HIV携带者全部接ART治疗,结果显示,所有参与实验的伴侣之间,均都没有出现HIV传染的情形。虽然在8年间,有115名原本未携带病毒的人感染HIV,但是经检测证实,他们是与其他未参与实验的人发生关系才感染了HIV。

文章共同作者罗杰斯教授表示,这种新的疗法可以有效预防HIV传染,下一步需要做的则是让更多HIV携带者能够检验出自己为HIV携带者,并获得有效的治疗。研究作者同时指出,ART尚存一定的局限。其中最重要的一点,受试者中,未带有HIV的男性平均年龄是38岁,而大多数的HIV传染发生在25岁以下的青年人群。

关键蛋白与HIV疫苗

可以说艾滋疫苗的开发一直都是让众多科学家困扰的问题。该研究在Ragon研究所进行,由哈佛大学和麻省理工学院的合作完成,于本月3日在《Science》发表相关研究结果。这项新的研究深耕艾滋病毒本身的结构,指出了免疫系统可以针对的病毒的特定部分进行痛击,以期解释一些人如何抵抗艾滋病毒的传播。

“将药物不断改良的方法实际上就是向患者学习。”Ragon研究所所长布鲁斯沃克表示。“当我们在临床上看到了一些不符合常规模式的情况,比如那些在感染艾滋病毒的情况下表现得非常好的人,这些重要的‘异常值’决定了对整个疾病过程至关的解释。“

起初,科学家发现有这么一群“HIV控制者“,他们在不使用抗逆转录病毒疗法的情况下,多年(有时是数十年)能够将血液中的HIV保持在每毫升不到2000个拷贝数。而那些“精英控制者”,则具有更强的免疫控制病毒的能力,能够将病毒控制到检测水平以下(每毫升血液50个拷贝数)。这些“控制者”就是上文提到的那些重要的“异常值”。Ragon研究所在全球范围内进行了十五年的搜索,确定了大约1,800名“控制者”。

既往研究发现特定的人类白细胞抗原(HLA)介导的特异性免疫反应在抗HIV的过程中发挥着重要作用。但这无法完全解释“控制者”对HIV的抵制效力。

Ragon研究团队利用蛋白质分子三维结构的数据库,获得了有关构成HIV的15种蛋白质的12种信息。通过数学模型,他们确定了形成HIV的最大数量蛋白质连接节点。这些复杂的节点,如果出现任何更改都会对HIV的运作方式产生显著影响。简单说,正因为这些节点如此复杂,HIV会选择在其他的地方发生变异来逃避免疫系统攻击,而不会选择在这些关键的节点进行变异,因为这些突变将显着损害HIV感染细胞和复制的能力。

发现此事的研究人员进而对体免疫系统的关键部分CD8+T细胞靶向HIV的情况进行了研究。事实证明,大多数人的CD8+T细胞会随机跟随HIV,会发现可以轻易突变的部分病毒,并进行攻击。但是“精英控制者”的CD8+T细胞将其攻击集中在上述病毒的关键节点上,这可以说是集中火力对着敌人最痛的点进行了攻击。Ragon团队已经根据这些研究积极开展了HIV疫苗的开发工作。

“我们相信这些发现对艾滋T细胞疫苗的发展产生重大影响,”该论文的共同作者Gaurav Gaihab这样说。HIV疫苗开发一直是一个饱受争议的领域,因为大多数艾滋病疫苗研究目前主要关注点在抗体,而并非T细胞为抵御感染产生的免疫保护作用。

免疫疗法与HIV创新疗法

一直以来,科研工作也都在思索完全治愈艾滋病的创新疗法。其中,免疫疗法毫无疑问就是近年来脱颖而出的一匹黑马。

其中第一个思路就是体外对HIV感染者自身的免疫细胞进行改造,使其能够特异性识别和杀伤HIV感染细胞,再重新回输灌注到患者体内,以此帮助免疫系统抗击HIV。去年9月,《细胞》子刊发布了美国一机构使用过继性T细胞(Adoptive T Cell Therapy,ACT)免疫疗法联合ART治疗艾滋病,其I期临床试验结果初步证实了免疫疗法治疗HIV的安全性和耐受性。

除此之外,提及免疫疗法,大家第一个映入脑海的很可能是癌症热门靶点PD-1。那它会和HIV治疗擦出火花吗?

HIV感染之所以难以根治,很大原因是这些病毒在CD4+细胞中呈现休眠状态,构建了一个受抗逆转录病毒药物控制但不能根除的HIV库。这些作为HIV库存在的细胞是根除HIV的最后一道障碍,这也使得HIV携带者需要终身服用抗逆转录病毒药来对抗体内不断苏醒的HIV。

今年2月,加拿大学者在Nature Communications杂志上发表关于PD-1与HIV潜伏感染细胞清除的研究。Rémi Fromentin等人对来自HIV感染者的CD4+T的细胞进行研究,发现PD-1不仅在转录水平上抑制了HIV的复制,还抑制了潜伏感染细胞中T细胞受体诱导的HIV的再活化。

基于这些发现,研究者们进一步证实,PD-1抗体药物Pembrolizumab(K药)联合潜伏逆转剂Bryostatin(苔藓抑素,从海洋害虫Bugulaneritina体内分离出的一类结构复杂的大环内酯类物质)可在不增加T细胞增殖活化的情况下,促进HIV的产生。

研究者认为,合理利用PD-1抗体这类免疫检查点抑制剂处理接受抗逆转录病毒治疗的HIV感染者,可能在HIV形成自己病毒库细胞的时候进行有效的阻断,从而实现HIV的彻底清除。

写在最后

HIV防止目前两大关键点仍侧重在有效的预防策略以及HIV拷贝数的控制,尽管有不断涌现的新型治疗方案在治疗HIV的道路上开疆拓土,甚至进入临床阶段的研究,但这些治疗手段的疗效稳定性、远期安全性等方面仍有待进一步深入研究。

相信大浪淘尽后,终将留下更纯粹的珍珠。


参考文献:

1、Structural topology defines protective CD8+ T cell epitopes in the HIV proteome. DOI: 10.1126/science.aav5095

2、Risk of HIV transmission through condomless sex in serodifferent gay couples with the HIV-positive partner taking suppressive antiretroviral therapy (PARTNER): final results of a multicentre, prospective, observational study. DOI:10.1016/S0140-6736(19)30418-0

3、PD-1 blockade potentiates HIV latency reversal ex vivo in CD4+ T cells from ART-suppressed individuals.DOI:10.1038/s41467-019-08798-7


郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。

编辑: dxy_k71rapz2

 

版权声明

本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

评论

评论 ()

本周

本月

总排行