实验方法

常见 8 大信号通路总结!

2019-10-08 18:10

很多小伙伴对信号通路都是知其然而不知其所以然,看了那么多信号通路,你知道信号通路到底有什么用吗?先一起了解下信号通路到底是什么,再对常见信号通路的进行总结!

信号通路的意义

看文献:更好的了解文献中分子的调控机制;区别主变量与因变量解开文章逻辑上的难点。

定题:了解热门通路;分子和疾病之间的桥梁。

实验设计:了解通路的机制,设计实验内容。

信号通路的概念

信号通路,信号转导,signal pathway

狭义能够把胞外的分子信号经过细胞膜传到细胞胞内然后发生效应的一系列酶促反应通路。

基础科研中不限定从胞外到胞内,指信息从一个分子传到另外的分子的过程。

信号通路本质上就是前人研究的比较透彻的一些分子,包括他的调控方式的一个总结。

信号通路的构成要素

构成信号通路的三部分原件:

1. 受体(receptor)和配体(ligand)

2. 蛋白激酶(kinase)

3. 转录因子(transcription factors)

1、受体(receptor)和配体(ligand)

受体(Receptor):指一类能传导细胞外信号,并在细胞内产生特定效应的分子。包括膜受体和胞内受体。

配体(ligand):指一种能与受体结合以产生某种生理效果的物质。

细胞外能与受体结合的分子一般称之为配体,包括激素生长因子,细胞因子,神经递质,还有其他各种各样的小分子化合物;

信号传导过程:那么当配体特异性的去结合到细胞膜也或者是细胞内的受体,配体和受体结合之后细胞内的一系列蛋白就会依次对下游蛋白的活性进行调节,包括是激活或者是抑制的作用,从而将外界的信号进行逐步的放大,传递, 最终产生一系列综合性的细胞应答上游蛋白对下游蛋白的调节主要是通过 添加或者去除磷酸基团,从而改变下游蛋白的这个空间构象来完成的。

2、蛋白激酶(kinase)

蛋白激酶是一类磷酸转移酶,作用是把 ATP 的磷酸基转移到它底物的 某个蛋白的特定的氨基酸残基上面去,从而就改变了这个下游蛋白的构象。

酪氨酸激酶 (PTK) 和丝氨酸 / 苏氨酸激酶 (STK)

3、转录因子(transcription factors)

对基因转录有调节作用的蛋白,那么细胞对信号转导有诸多 反应,最终都是涉及到蛋白和 DNA 相互识别和相互作用,引起一些基因表达 的改变,所以也有人把信号通路当中的转录因子统称为第 3 信使:

第一信使是配体,与受体结合;

第二信使是配体和受体结合之后激活的胞内的信号分 子 小分子物质,有助于信号向胞内进行传递,比如环磷腺苷 cAMP,环磷鸟苷 cGMP,以及钙离子等等,主要的作用就是活化蛋白激酶。

常见信号通路总结

1. NF-κB signaling pathway

NF-κB 通路作用机制

当处于激活状态时,NF-κB 位于细胞质中且与抑制蛋白 IκBα 形成复合体。通过内在膜受体的介导,一些胞外信号物质可激活一种称为 IκB 激酶(IKK)的酶。IKK 转而磷酸化 IκBα 蛋白,这将导致后者的泛素化,使得 IκBα 从 NF-κB 上脱离下来,最终 IκBα 被蛋白酶体所降解。被激活的 NF-κB 接下来转移到细胞核内,在这里会结合到 DNA 上被称为反应元件(RE)的特异性序列上。

DNA/NF-κB 复合体接下来会招募其它蛋白,如辅激活物与 RNA 聚合酶,这些蛋白将下游的 DNA 转录为 mRNA 并转而被翻译为蛋白质,这些蛋白最终导致细胞功能发生改变。

NF-κB 的调控失常与癌症、炎症和自身免疫病、感染性休克、病毒感染以及免疫发育异常有关。

2. PI3K/Akt signaling pathway

PI3K/AKT 通路作用机制:

PI3K 的活化: PI3K 有很多种类别,不过只有第 I 类能够响应生长刺激而磷酸化脂质。I 类的 PI3K 是异源二聚体,其亚基为 p85(调控)与 p110(催化)。

磷脂酰肌醇的形成:活化的 PI3K 催化磷酸基团到磷酸肌醇的肌醇环上的 3『-OH 位置的加成反应,反应有三种脂质产物, PI (3) P, PI (3,4) P2 和 PI (3,4,5) P3,这些磷酸化的脂质被锚定在细胞膜上,并且可以直接结合细胞内包含 PH 或 FYVE 结构域的蛋白。

Akt 的活化:Akt 以非活化构象驻留在细胞质中,直到细胞被激活,Akt 易位到细胞膜上 Akt 的 PH 作用域对于第二信使 PI (3,4,5) P3 相比其他的磷脂酰肌醇具有更高的亲和力。

3. MAPK signaling pathway

MAPK 通路作用机制:

胞外信号→膜受体→RAS→MAP3K→MAP2K→MAPK 然后再进一步活化其他下游靶基因。

MAPK 主要由四个亚家族,分别是:

细胞外信号调节激酶 (extracellular-signalregulated protein kinase, ERK)

p38 丝裂原活化蛋白激酶 (p38 MAPK)

c-Jun 氨基末端激酶 (JNK)

细胞外信号调节激酶 5 (ERK5)

这几种 MAPK 亚家族参与的信号转导通路司职不同的功能,如 ERK 调控细胞生长和分化,JNK 和 p38 MAPK 信号通路在炎症和细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。

4. JAK/STAT signaling pathway

JAK/STAT 通路由三个主要组成部分:

接受信号的酪氨酸激酶相关受体

传递信号的酪氨酸激酶 JAK

产生效应通路的转录因子 STAT

JAK/STAT 通路调控机制:

来自干扰素、白细胞介素、生长因子或其它化学信使的信号可以激活此受体;

这激活了 JAK 的激酶功能,导致对其自身的磷酸化(磷酸基团作为蛋白质上的开关);

接下来 STAT 蛋白结合到被磷酸化的受体上,在此 STAT 被 JAK 磷酸化;

被磷酸化的 STAT 蛋白结合到另一个被磷酸化的 STAT 蛋白上(二聚化)并易位到细胞核中;

在细胞核中,它结合到 DNA 上并启动转录那些响应 STAT 的基因。

5. TGFβ/SMAD signaling pathway

TGFβ/SMAD 通路调控机制:

TGF-β 双聚体会结合到 type II 受体

type II 受体会吸引并磷酸化 type I 受体

磷酸化后的 type I 受体吸引并磷酸化 regulated SMAD(R-SMAD)

磷酸化后的 R-SMAD 会结合上 common SMAD(coSMAD、SMAD4)并形成异元二聚体(heterodimeric complex)

该异元二聚体会进入细胞核中作为多种基因表现的转译因子,包括利用 8 种途径活化促分裂蛋白质激酶(mitogen-activated protein kinase)的产生,进而引发细胞凋亡。

而 SMAD 途径本身被回馈作用所调控,SMAD6 与 SMAD7 可结合上 type I 受体,造成该受体无法与 R-SMAD 结合导致讯息中断。

6. Wnt/β-catenin signaling pathway

Wnt/β-catenin 通路调控机制:

当 Wnt 蛋白与细胞表面 Frizzled 受体家族结合后的一系列反应,包括 Dishevelled 受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内 β-catenin 水平的变化。

Dishevelled (DSH) 是细胞膜相关 Wnt 受体复合物的关键成分,它与 Wnt 结合后被激活,并抑制下游蛋白质复合物,包括 axin、GSK- 3、与 APC 蛋白。axin/GSK- 3 /APC 复合体可促进细胞内信号分子 β-catenin 的降解。

当「β-catenin 降解复合物」被抑制后,胞浆内的 β-catenin 得以稳定存在,部分 β-catenin 进入细胞核与 TCF/LEF 转录因子家族作用并促进特定基因的表达。

7. Notch signaling pathway

Notch 通路调控机制:

Notch 蛋白横穿过细胞膜,部分在细胞内而部分在细胞外。配体蛋白结合到胞外域后诱导蛋白切断并释放胞内域,胞内域进而进入细胞膜并调控基因表达。

Notch 信号通路提升了神经增殖过程中的增殖信号,而其活性被 Numb 所抑制,以促进神经分化。他在胚胎发育中起到重要的调控作用。

8. Hedgehog signaling pathway

Hedgehog 通路调控机制:

Hh 信号传递受靶细胞膜上两种受体 Patched (Ptc) 和 Smoothened (Smo) 的控制。受体 Ptc 由肿瘤抑制基因 Patched 编码,是由 12 个跨膜区的单一肽链构成,能与配体直接结合,对 Hh 信号起负调控作用。

受体 Smo 由原癌基因 Smothened 编码,与 G 蛋白偶联受体同源,由 7 个跨膜区的单一肽链构成,N 端位于细胞外,C 端位于细胞内,跨膜区氨基酸序列高度保守,C 末端的丝氨酸与苏氨酸残基为磷酸化部位,蛋白激酶催化时结合磷酸基团。该蛋白家族成员只有当维持全长时才有转录启动子的功能,启动下游靶基因的转录。



超方便的实验干货查询工具

微信扫码进入「丁香实验」小程序

查看全部

来源:ZSCI

超方便的实验干货查询工具

微信扫码进入「丁香实验」

知道了