通过补体C3抑制剂的上皮特异性抑制调节补体系统

作为先天免疫系统的一个组成部分，补体系统是一个受到严格调控的蛋白水解级联反应，在微生物防御、炎症激活和凋亡宿主细胞清除中发挥关键作用。补体蛋白正成为深入研究和药物开发的焦点，因为补体系统失调在多种疾病中起关键作用，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和地图样萎缩（GA）。在补体级联反应中，补体C3是核心成分，位于所有补体激活途径的汇聚点，使其成为补体相关疾病的有吸引力的靶点。然而，由于C3的复杂构效关系（SAR），阐明C3在不同表位上的抑制机制是基于合理设计C3靶向疗法的基础。在这里，我们开发了一套针对补体级联反应中特定步骤的全面生化检测方法，从而深入了解不同C3抑制剂在每个阶段的药理学后果。利用三种具有不同表位的模型抑制剂（MIs），我们发现抑制MG4/MG5结构域通过中断C3-C3转化酶相互作用，在所有补体激活途径中具有有效的抑制效力，而抑制C345C结构域则通过损害AP C3前转化酶形成，对替代途径（AP）抑制表现出偏向。这项研究阐明了靶向不同表位抑制C3的复杂影响，为理解机制和促进C3靶向治疗的合理设计提供了有价值的见解。