一项利用药代动力学终点确定雷莫西尤单抗在复发或难治性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤）儿童和青少年中最佳剂量的1期试验

背景：雷莫西尤单抗是一种单克隆抗体，可与血管内皮生长因子受体（VEGFR2）的胞外结构域结合，阻止VEGF配体结合。基于群体药代动力学分析及与成人疗效的相关性，确立了目标稳态谷浓度（Css,min）≥50 μg/ml。方法：这项1期试验采用滚动六组设计和以药代动力学为主要终点，以确定雷莫西尤单抗在复发/难治性实体瘤儿童中的推荐2期剂量（RP2D）。计划两个剂量水平（DL1：8 mg/kg，DL2：12 mg/kg），每2周静脉给药一次。初始6周内的毒性用于评估最大耐受剂量（MTD）。第1周期第42天谷浓度（Cmin）≥50 μg/ml为药代动力学目标浓度。在RP2D剂量下，计划了药代动力学扩展队列和中枢神经系统肿瘤儿童队列。结果：共入组29例患者，28例符合条件，中位年龄13.5岁（范围1–21岁）；22例可评估药代动力学终点。两个剂量水平均出现剂量限制性蛋白尿，但未超过MTD。在DL2（12 mg/kg）剂量下，第42天Cmin中位数（n=16）为87.8 μg/ml；16例患者中15例达到Cmin≥50 μg/ml。结论：雷莫西尤单抗在儿童和青少年实体瘤患者中耐受性良好。雷莫西尤单抗的RP2D为12 mg/kg静脉给药，每2周一次。本试验证明了在儿童中采用主要药代动力学终点来确定剂量递增和RP2D的可行性。雷莫西尤单抗在特定儿童实体瘤中的研究正在进行中。