相分离作为剂量敏感性的可能机制

背景 单倍剂量不足基因的缺失或三倍敏感基因的重复会导致浓度依赖性的表型效应，而这些剂量敏感效应的机制仍然难以捉摸。相分离以浓度依赖的方式驱动生物分子的功能区室化，这暗示了这两个过程之间可能存在联系，值得进一步系统研究。 结果 在此，我们提供了生物信息学和实验证据，表明相分离与剂量敏感性之间存在密切关联。我们首先证明，单倍剂量不足或三倍敏感基因产物具有更高的相分离倾向。通过实验评估公认的剂量敏感基因HNRNPK、PAX6和PQBP1，我们表明这些蛋白质会发生相分离。关键的是，剂量敏感基因中的致病变异会通过降低蛋白质水平或丢失相分离倾向区域来扰乱相分离过程。多组学数据的分析进一步表明，相分离基因的功能缺失遗传扰动会导致与剂量敏感基因扰动相似的功能障碍表型。此外，基于群体遗传学数据得出的剂量敏感评分预测相分离蛋白的性能远优于现有的基于序列的预测器，进一步说明这两个参数之间的密切联系。 结论 总之，我们的研究表明相分离与剂量敏感性在功能上相关，并为从群体遗传学数据角度预测相分离蛋白提供了新的见解。