RNA结合蛋白RBM5通过激活致癌蛋白HOXA9在急性髓系白血病中发挥重要作用

背景：致癌蛋白HOXA9在白血病转化和维持中发挥关键作用，其异常表达是大多数侵袭性急性白血病的标志。尽管抑制HOXA9的上游调控因子已被证明是一种重要的治疗干预手段，但控制白血病中HOXA9表达的完整调控网络尚未被系统研究。结果：在此，我们在HOXA9驱动的报告基因急性白血病细胞中进行了全基因组CRISPR/Cas9筛选。我们鉴定出一个特征不明确的RNA结合蛋白RBM5，它是维持白血病细胞适应性所需的首要候选基因。与健康个体相比，RBM5在急性髓系白血病（AML）患者中高度过表达。由CRISPR敲除和shRNA敲低引起的RBM5缺失在体外和体内均显著损害白血病的维持。通过结构域CRISPR筛选，我们揭示RBM5通过非经典转录调控回路而非RNA剪接发挥作用，这种效应依赖于DNA结合结构域。通过整合分析和功能测定，我们确定HOXA9是RBM5的下游靶标。HOXA9的异位表达可挽救RBM5缺失导致的白血病细胞增殖受损。重要的是，通过生长素诱导降解决定子系统对RBM5进行急性蛋白降解，可立即减少HOXA9的转录。结论：我们确定RBM5是HOXA9的一个新上游调控因子，并揭示其在控制AML生存中的重要作用。这些功能性和分子机制进一步支持RBM5作为髓系白血病治疗的一个有前景的靶点。