评估作为隐球菌脑膜炎临床试验终点的脑脊液早期杀菌活性的统计方法：系统综述与模拟研究

背景 隐球菌脑膜炎是一种危及生命的中枢神经系统感染。早期杀菌活性（EFA）衡量隐球菌从脑脊液（CSF）中随时间清除的速度，是2期抗真菌临床试验的关键终点。EFA通常通过两步法估算，即先对每个个体的纵向测量值拟合简单线性回归，然后汇总斜率进行统计推断。或者，线性混合模型可以在一个模型中估计个体和组别效应。需要对这两种方法进行系统比较，以理解和阐明它们在分析临床试验中EFA数据时的差异。 方法 我们进行了系统性文献综述，以总结这两种方法在隐球菌脑膜炎临床试验中的使用和报告情况。然后，我们在各种模拟场景下评估了它们的性能和操作特征，并将两种方法应用于一项2期试验的数据。 结果 两步法和混合模型法在文献综述、模拟实验和真实数据分析中得出的CSF EFA估计值存在差异。使用线性回归的两步法产生更陡峭的估计值和更大的估计治疗效果。线性混合模型产生较小的标准误，但估计值偏向零，尤其是在早期培养无菌常见时。 结论 在隐球菌脑膜炎研究中，两步法是估算EFA的首选方法，尤其是在早期培养无菌发生时。在不考虑潜在统计模型和数据预处理的情况下，不应解释或比较不同研究的EFA估计值。 关键词：隐球菌脑膜炎，早期杀菌活性，线性混合模型，模拟，系统综述