多组学方法揭示弥漫性中线胶质瘤呈现改变的DNA复制并对复制应激治疗敏感

背景：致命的弥漫性中线胶质瘤（DMG）以H3.1或H3.3中不可成药的H3K27M突变为特征。K27M通过阻滞分化损害正常发育。可靶向通路的鉴定仍未充分探索。为此，我们采用多组学方法评估H3.1K27M和H3.3K27M亚组DMG细胞的复制时序、转录组和细胞周期特征，并与正常脑组织进行比较性整合数据分析。结果：DMG细胞在每个亚组中呈现差异复制时序，这反过来与显著的差异基因表达相关。S期中差异表达基因涉及与DNA复制相关的多种通路。与正常脑细胞相比，DMG细胞系中DNA复制基因的表达在细胞周期中更早增加。此外，DMG细胞中复制起点之间的距离小于正常脑细胞，其复制叉速度更慢，这是复制应激的读数。与这些发现一致，DMG肿瘤与正常脑细胞相比呈现高复制应激特征。最后，DMG细胞对复制应激治疗特异敏感。结论：这种全基因组多组学方法通过H3K27M突变提供了对DMG细胞周期调控的见解，并确定了DNA复制中的药理学脆弱性，从而为这种不可治愈疾病解决了一种潜在的新型治疗策略。