肥胖相关NAFLD期间肾线粒体和生物能量受损

背景/目标：肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）驱动全身代谢应激并加速慢性肾脏病，但其机制联系仍不清楚。线粒体功能障碍已成为肥胖诱导器官损伤的核心介质。本研究探讨了肥胖相关NAFLD（Ob-NAFLD）大鼠模型中肾脏线粒体重塑，并检测了二甲双胍的作用。方法：雌性Zucker大鼠（肥胖fa/fa和瘦型Fa/Fa）喂食AIN-93G饮食八周，随后指定组接受二甲双胍治疗10周。采用生化检测、免疫印迹、蓝色非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳（BN-PAGE）、凝胶内活性测定和组织学评估分析肾组织。结果：在Ob-NAFLD大鼠中，尽管电子传递链（ETC）复合物III减少，复合物V表达增加，但肾ATP水平升高，反映代偿性ATP合酶过度活跃与高效氧化磷酸化解偶联。线粒体动力学受到干扰，DRP1的抑制性磷酸化减少促进分裂，总OPA1表达减少且短/长亚型平衡改变，表明融合和嵴重塑受损。值得注意的是，ATP合酶抑制因子1（IF1）——限制ATP合酶过度驱动的检查点——保持稳定表达，表明在慢性代谢应激下存在适应性上限或保护性控制失败。二甲双胍部分缓解生物能量应激，降低ATP并适度恢复复合物III，但ETC失衡和结构重塑持续存在，揭示了单独代谢调节的局限性。结论：这些发现将根深蒂固的线粒体失调定位为连接肥胖驱动肝病与肾损伤的机制桥梁。结合代谢干预与靶向恢复ETC协调、线粒体动力学和IF1等调节检查点的治疗策略可能需要全面恢复肾脏线粒体健康并预防代谢性肾病进展。