队列构建和数据准备
构建流感、COVID-19和阴性对照暴露三个队列，以评估安全性和有效性
从CPRD Aurum中提取数据，与HES APC和ONS连接，纳入≥66岁个体，根据指数日期（2019年9月1日、2020年12月8日、2020年1月1日）分别定义队列，应用排除标准。
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量化并调整观察性研究中求医行为和医疗可及性的混杂效应
Quantifying and Adjusting for Confounding From Health-Seeking Behavior and Health Care Access in Observational Research
实验完整度
中该研究为观察性队列研究，使用电子健康记录数据，进行多阶段模型调整和阴性对照暴露分析，但无干预或机制验证，属于中等实验完整度。
主要模型
66岁及以上老年人群队列（英国）
重点核对
纳入年龄≥66岁（2019年9月1日） 至少1年注册期和链接资格 排除死亡或注册结束在指数日期前及性别不明者 COVID-19队列排除首次接种在2020年12月8日前
摘要
背景：求医行为和医疗可及性（HSB/HCA）在许多观察性研究中被认为是混杂因素，但在电子健康记录中无法直接测量。我们使用HSB/HCA的替代标志物来量化和调整流感和COVID-19疫苗有效性（VE）观察性研究中的混杂。方法：这项队列研究使用了与二级医疗和死亡数据预链接的英国初级保健数据。我们纳入了2019年9月1日年龄≥66岁的个体，评估了2019-2020年季节性流感VE和早期COVID-19 VE（2020年12月至2021年3月）。VE通过依次调整人口统计学特征、合并症和14个HSB/HCA标志物进行估计。2019-2020年季节性流感疫苗接种也被视为COVID-19疫苗推广前对COVID-19的阴性对照暴露。结果：流感、COVID-19和阴性对照暴露人群分别纳入了1,991,284、1,796,667和1,946,943名个体。HSB/HCA标志物与流感和COVID-19疫苗接种呈正相关。对于流感，在调整人口统计学特征和合并症的基础上，进一步调整HSB/HCA标志物使针对流感样疾病的VE从-1.5%（95% CI，-3.2%至0.1%）增加到7.1%（95% CI，5.4%至8.7%），而更严重结局的趋势不明显。对于COVID-19，调整HSB/HCA标志物并未改变针对感染或严重疾病的VE估计（例如，2剂BNT162b2针对感染：82.8% [95% CI，78.4%-86.3%] 至83.1% [95% CI，78.7%-86.5%]）。调整HSB/HCA标志物消除了阴性对照暴露分析中的偏倚（调整前-7.5% [95% CI，-10.6%至-4.5%] vs 调整后-2.1% [95% CI，-6.0%至1.7%]）。结论：HSB/HCA标志物可用于量化和解释观察性疫苗研究中的混杂。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 利用电子健康记录中的替代标志物能否量化和调整观察性疫苗研究中求医行为和医疗可及性带来的混杂？
- 核心机制
- HSB/HCA标志物代表初级保健互动，部分独立于潜在健康需求，可通过分层调整来减少疫苗有效性估计中的健康用户偏倚。
- 主要证据
- 大型队列分析显示，调整HSB/HCA标志物后流感VE估计从-1.5%增加到7.1%（针对ILI），而COVID-19 VE估计变化极小；阴性对照暴露分析中的偏倚从-7.5%降至-2.1%的零效应。
- 研究意义
- 这些标志物可以用于量化未来观察性研究中的混杂，尤其是在季节性流感和COVID-19 VE研究中提供更准确的年度VE和成本效益估计，并可能对慢性病研究有用。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
混杂变量和HSB/HCA标志物定义
确定多组协变量，包括人口统计学、合并症和14个HSB/HCA标志物，以逐步调整模型
从电子健康记录中提取年龄、性别、地区、最近感染、民族、IMD和共病状态；HSB/HCA标志物包括既往疫苗接种、筛查、初级保健就诊等，基于理论框架确定。
疫苗有效性估计
通过多变量Cox回归模型估计流感和COVID-19疫苗有效性，并比较不同调整模型
对每个队列，使用时间更新疫苗接种状态，评估VE作为(1-风险比)*100，依次调整年龄/性别/地区/最近感染、人口统计学、合并症和HSB/HCA标志物。
阴性对照暴露分析
评估残余混杂，使用既往流感疫苗接种作为阴性对照暴露与COVID-19结局关联
在COVID-19疫苗推出前，评估2019-2020年流感疫苗对COVID-19感染、住院和死亡的影响，并比较调整HSB/HCA标志物前后的VE估计。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 临床实践研究数据链 | 临床实践研究数据链（CPRD Aurum） | -- | -- |
| 医院统计 | 医院统计住院患者数据 | -- | -- |
| 死亡统计 | 国家统计局 | -- | -- |
| 统计分析 | R | -- | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 队列选择 | 年龄≥66岁（2019年9月1日）、至少1年注册期、HES和ONS链接资格、排除死亡或注册结束在指数前、性别不明 阅读提示：Methods: Study Design and Population Selection；Supplementary Table 1 |
| 疫苗暴露定义 | 流感疫苗为2019-2020季节，COVID-19疫苗品牌（BNT162b2或ChAdOx1），第二剂间隔≥18天 阅读提示：Methods: Outcomes, Exposures, and Follow-up；Supplementary Table 2 |
| 混杂变量调整 | 14个HSB/HCA标志物定义和回顾期 阅读提示：Methods: Markers of Health-Seeking Behavior and Health Care Access；Supplementary Table 1 |
| 统计模型 | Cox回归模型，调整顺序：年龄/性别/地区/最近感染、人口统计学、合并症、HSB/HCA标志物；完整病例分析 阅读提示：Methods: Statistical Analyses |
| 结局定义 | 感染、住院/死亡、死亡；流感使用ARI/ILI，住院和死亡需首要诊断 阅读提示：Methods: Outcomes, Exposures, and Follow-up |