经食品药品监督管理局批准的抗疟治疗在受控人疟疾感染试验中疟原虫18S核糖体RNA生物标志物的清除

Plasmodium 18S Ribosomal RNA Biomarker Clearance After Food and Drug Administration-Approved Antimalarial Treatment in Controlled Human Malaria Infection Trials

作者信息Chris Chavtur, Weston J Staubus, Mabel Ho, Dianna E B Hergott, Annette M Seilie, Sara Healy, Patrick Duffy, Lisa Jackson, Angela Talley, Stefan H I Kappe, Stephen L Hoffman, Thomas L Richie, James G Kublin, Ming Chang, Sean C Murphy

PMID37265668

期刊Open Forum Infect Dis

发布时间2023-04-13

DOI10.1093/ofid/ofad202

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实验完整度

中

基于127例受试者的临床数据，采用Kaplan-Meier生存分析和线性回归，比较不同研究间清除时间并评估寄生虫密度的影响。

主要模型

健康疟疾初治成人（18-50岁） P falciparum NF54感染模型（CHMI）

重点核对

启动治疗时的血液寄生虫密度（qRT-PCR估算）治疗后TBS和18S rRNA qRT-PCR检测的采样间隔氯喹或阿托伐醌-氯胍的治疗方案 TBS清除时间和生物标志物清除时间的定义治疗启动标准（TBS阳性或qRT-PCR阈值）

摘要

背景：敏感的分子检测方法，如针对疟原虫18S核糖体RNA（rRNA）的定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR），越来越多地成为受控人疟疾感染（CHMI）试验中检测感染的主要方法。然而，厚血膜（TBS）仍然是确认治愈性治疗后寄生虫清除的主要方法，部分原因是关于生物标志物清除率的不确定性。方法：本分析汇集了在西雅图进行的6项CHMI研究中127名接受氯喹或阿托伐醌-氯胍治疗的恶性疟原虫感染参与者的18S rRNA qRT-PCR数据。采用生存分析方法比较各研究间生物标志物和TBS的清除时间。使用线性回归估计开始治疗时的寄生虫密度对清除时间的影响。结果：生物标志物清除的中位时间为3天（四分位距，3-5天），而TBS清除的中位时间为1天（1-2天）。生物标志物清除时间随开始治疗时的寄生虫密度增加而延长。寄生虫密度对TBS清除无显著影响。结论：恶性疟原虫18S rRNA生物标志物清除迅速，可用于确认非流行区CHMI研究中FDA批准的药物治疗的充分性。

CHMI试验设计与感染建立

建立受控的恶性疟原虫感染模型，以评估治疗后的生物标志物清除。

在西雅图进行的6项CHMI研究，纳入健康疟疾初治成人，通过蚊子叮咬或直接静脉注射给予P falciparum NF54孢子体感染。

药物干预

评估FDA批准的药物治疗后生物标志物的清除时间。

出现感染后，受试者接受氯喹或阿托伐醌-氯胍的标准治愈性方案治疗，具体药物取决于研究。

治疗后监测与样本采集

检测治疗后TBS和18S rRNA生物标志物的清除。

治疗后按不同研究计划的频率采集血样，通过TBS和/或qRT-PCR检测寄生虫。

统计分析

比较不同研究间生物标志物和TBS清除时间，评估寄生虫密度的影响。

使用Kaplan-Meier生存分析计算中位清除时间，用log-rank检验比较组间差异，用线性回归评估寄生虫密度的效应。

实验环节	名称	品牌	货号
感染诊断与监测	疟原虫18S rRNA qRT-PCR检测	--	--
感染监测	厚血膜	--	--

实验环节

名称

品牌

货号

感染诊断与监测

疟原虫18S rRNA qRT-PCR检测

感染监测

厚血膜

环节	核对要点
CHMI研究和数据收集	参与者人数（127），年龄范围（18-50岁），疟疾初治，感染方式（蚊虫叮咬或静脉注射），寄生虫株（NF54），研究地点（西雅图）阅读提示：Methods, CHMI Trials; Table 1
治疗启动和药物	治疗药物（氯喹或阿托伐醌-氯胍），剂量（未报告），给药途径（未报告），治疗时机（达到标准后24小时内）阅读提示：Methods, CHMI Trials; Table 1
治疗后监测	TBS研究采样频率（每日一次或两次），生物标志物研究采样频率（未固定），确认清除的标准（连续3天TBS阴性，或qRT-PCR检测阴性并确认），检测间隔导致清除时间估算的不准确性阅读提示：Methods, CHMI Trials; Results; Table 2; Supplementary Figure 1
寄生虫密度测量	治疗启动时寄生虫密度的qRT-PCR估算，治疗阈值的定义（如≥20/mL，≥250/mL）阅读提示：Methods, Statistical Analysis; Results, Effect of Parasite Density on Clearance; Table 1

环节

核对要点

CHMI研究和数据收集

参与者人数（127），年龄范围（18-50岁），疟疾初治，感染方式（蚊虫叮咬或静脉注射），寄生虫株（NF54），研究地点（西雅图）

阅读提示：Methods, CHMI Trials; Table 1

治疗启动和药物

治疗药物（氯喹或阿托伐醌-氯胍），剂量（未报告），给药途径（未报告），治疗时机（达到标准后24小时内）

阅读提示：Methods, CHMI Trials; Table 1

治疗后监测

TBS研究采样频率（每日一次或两次），生物标志物研究采样频率（未固定），确认清除的标准（连续3天TBS阴性，或qRT-PCR检测阴性并确认），检测间隔导致清除时间估算的不准确性

阅读提示：Methods, CHMI Trials; Results; Table 2; Supplementary Figure 1

寄生虫密度测量

治疗启动时寄生虫密度的qRT-PCR估算，治疗阈值的定义（如≥20/mL，≥250/mL）

阅读提示：Methods, Statistical Analysis; Results, Effect of Parasite Density on Clearance; Table 1

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