模型架构构建
构建具有生物学约束的通路模块自编码器，使潜在维度对应已知通路。
实现pmVAE（稀疏掩码）和cpmVAE（条件变体）模型，使用Reactome或Hallmark通路基因集定义模块，并通过HSIC正则化去除批次效应。
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PAUSE：用于无监督基因表达分析的原则性特征归因
PAUSE: principled feature attribution for unsupervised gene expression analysis
实验完整度
高包含计算方法开发与基准测试、单细胞数据集多组验证、阿尔茨海默病大样本分析及C. elegans功能实验等独立证据层级，并具有明确的功能验证。
主要模型
pmVAE生物约束变分自编码器 cpmVAE条件通路模块变分自编码器 GMC101线虫Aβ毒性模型
重点核对
模型架构：pmVAE与cpmVAE的参数设置（隐藏层节点数、训练轮数等） 基准测试：impute与retrain基准的评估方法及统计检验 单细胞数据集：预处理步骤与样本量 AD数据集：批次效应校正方法（条件标签与HSIC正则化） C. elegans实验：RNAi条件与瘫痪表型检测方法
摘要
随着使用无监督深度学习模型分析基因表达数据的兴趣日益增长，越来越多的方法被开发出来使这些模型更具可解释性。这些方法可分为两类：通过特征归因方法对黑盒模型的事后分析，以及通过生物学约束架构构建固有可解释模型的方法。我们认为这些方法并非相互排斥，实际上可以有效地结合。我们提出了PAUSE（https://github.com/suinleelab/PAUSE），一种无监督的通路归因方法，当与生物学约束的神经网络模型结合时，能够识别转录组变异的主要来源。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 如何对无监督基因表达分析中的生物约束自编码器进行原则性特征归因，以识别主要变异来源并增强可解释性。
- 核心机制
- 将博弈论归因（Aumann-Shapley值）应用于自编码器的重建损失和基因输入，量化每个通路对变异解释的贡献，并揭示通路内基因表达程序。
- 主要证据
- 在PBMC、肠道和Jurkat等多个单细胞数据集上，PAUSE通路归因在impute和retrain基准上优于其他方法；基因归因区分了TCR信号通路中不同节点的表达程序；在AD脑数据上识别氧化磷酸化通路，并通过C. elegans实验验证了Complex I抑制可延迟瘫痪。
- 研究意义
- PAUSE提供完全无监督的通路和基因归因，无需标签即可识别主要变异来源，具有广泛适用性，并提示温和抑制线粒体复合体I可能是AD治疗的潜力方向。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
基准测试验证
验证PAUSE通路归因在识别主要变异来源方面的准确性。
在多个单细胞数据集上，使用impute和retrain基准比较PAUSE与现有方法（LR、KLD、随机、LSV）的AUC。
通路与基因归因分析
识别重要通路和通路内的关键基因表达程序。
利用PAUSE通路归因对模型潜在维度排序，并通过基因归因分析重要潜在节点的基因贡献。
阿尔茨海默病数据应用
在无标签的AD脑组织数据集上发现重要生物学通路。
使用cpmVAE对多队列AD脑表达数据建模，进行通路归因和基因归因分析。
C. elegans实验验证
验证PAUSE识别的Complex I基因在Aβ毒性中的功能相关性。
通过RNAi敲低13个Complex I同源基因，在GMC101线虫中测量瘫痪表型。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 模型训练 | PyTorch | -- | -- |
| 归因计算 | Path Explain | -- | -- |
| 数据分析 | scikit-learn | -- | -- |
| biomaRt | -- | -- | |
| BLAST | -- | -- | |
| 线虫实验 | GMC101 | -- | -- |
| WormBot | -- | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 模型训练 | 模型架构（pmVAE/cpmVAE）、隐藏层节点数、潜在节点数、训练轮数、学习率、批次大小 阅读提示：Methods: Model architectures |
| 归因计算 | 归因方法（Integrated Gradients）、基线选择、num_samples参数 阅读提示：Methods: Attributions |
| 单细胞数据预处理 | 归一化方法、基因过滤标准、log变换 阅读提示：Methods: Single cell expression datasets |
| AD数据整合 | 批次标签定义、HSIC正则化系数、基因过滤标准 阅读提示：Methods: Bulk brain expression datasets |
| C. elegans实验 | 线虫品系、RNAi克隆、培养温度、瘫痪检测时间点 阅读提示：Methods: C. elegans strain, cultivation, and RNAi treatment; Nematode paralysis assays |