MRI引导下帕金森病患者壳核内注射AAV2-GDNF和钆特醇的长期安全性

Long-term safety of MRI-guided administration of AAV2-GDNF and gadoteridol in the putamen of individuals with Parkinson's disease

作者信息Matthew T Rocco, Asad S Akhter, Debra J Ehrlich, Gretchen C Scott, Codrin Lungu, Vikas Munjal, Anthony Aquino, Russell R Lonser, Massimo S Fiandaca, Mark Hallett, John D Heiss, Krystof S Bankiewicz

PMID35957524

期刊Mol Ther

发布时间2022-12-07

DOI10.1016/j.ymthe.2022.08.003

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实验完整度

高

包括I期临床试验的参与者，进行了实时MRI、常规MRI、体积定量、病变检测和统计学分析的多层级验证。

主要模型

帕金森病患者（13名，Hoehn-Yahr III-IV期）帕金森病患者的双侧壳核

重点核对

13名参与者接受双侧壳核共输注，每侧壳核输注体积450 µL，共52次输注 AAV2-GDNF剂量为9×10^10 vg (n=6)、3×10^11 vg (n=6)、9×10^11 vg (n=1) 输注时通过iMRI实时监控输注液分布术后MRI随访时间点为6、18、36、48、60个月，总数为65次MRI研究

摘要

在一项针对晚期帕金森病（PD）参与者的I期临床试验中，研究了直接向壳核输注含有胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）转基因的人腺相关病毒载体（血清型2）（AAV2）。使用对流增强递送AAV2-GDNF，并以替代成像示踪剂（钆特醇）在实时术中磁共振成像（iMRI）期间追踪输注液分布。分析了13名接受双侧壳核联合输注（总共52次输注）AAV2-GDNF和钆特醇（每壳核输注量450 µL）的PD参与者的术前、术中和一系列术后（输注后长达5年）MRI。实时iMRI确认了输注套管的位置，壳核内体积灌注的解剖定量，以及靶外渗漏或套管反流的直接可视化（这允许相应的输注速率/套管调整）。系列的术后MRI评估（n = 13）显示，在长期随访中，AAV2-GDNF和钆特醇联合输注的相应区域或周围区域没有脑实质毒性的证据。直接确认关键的术中安全和疗效参数，强调了使用共同输注钆特醇和假定治疗剂（即AAV2-GDNF）进行实时成像的安全性和组织靶向价值。这种递送-成像平台增强了安全性，允许个性化递送，改善治疗分布，并促进疗效和剂量效应的评估。

参与者选取与基线评估

纳入并评估晚期PD患者，建立基线影像学数据。

共有13名晚期PD患者入选，进行术前MRI检查，用于规划靶向和轨迹。

实时MRI引导的壳核内共输注

通过iMRI实时监控，实现AAV2-GDNF和钆特醇在壳核内精确递送。

使用对流增强递送技术，将AAV2-GDNF和钆特醇共同输注至双侧壳核的前部和后部，实时T1加权MRI用于监控输注液分布。

术后影像学随访与安全性评估

评估长期安全性，包括脑实质毒性、套管轨迹变化及临床相关AE。

在术后6个月至5年进行系列MRI检查，分析脑实质毒性、套管轨迹体积变化，并记录临床AE。

实验环节	名称	品牌	货号
输注设备	ClearPoint Neuro导航平台	ClearPoint Neuro	--
SmartFlow套管	ClearPoint Neuro	--
MedFusion 3500注射泵	MedFusion	--
显影剂	钆特醇	Bracco Diagnostics	--

实验环节

名称

品牌

货号

输注设备

ClearPoint Neuro导航平台

ClearPoint Neuro

SmartFlow套管

ClearPoint Neuro

MedFusion 3500注射泵

MedFusion

显影剂

钆特醇

Bracco Diagnostics

环节	核对要点
参与者选取	参与者为晚期PD患者（Hoehn-Yahr分级III-IV期），数量13，性别比例（10男3女），平均年龄65.1±6.4岁，平均病程12.9±5.4年。阅读提示：Results, 参与者
输注方案	双侧壳核共输注，每壳核450 µL，具体剂量和浓度（9×10^10 vg, 3×10^11 vg, 9×10^11 vg），流速设置（起始0.5 µL/min，后升至5.0 µL/min）。阅读提示：Materials and Methods, 输注
影像学随访	随访时间点包括6、18、36、48、60个月，MRI方案（T1加权序列），由两位神经放射科医生独立评估，体积定量使用iPlan软件。阅读提示：Materials and Methods, 影像学与评估
安全性评估	长期安全性指标包括脑实质毒性、套管轨迹体积变化、不良事件记录，对照信息在Results中。阅读提示：Results, 术后影像学评估

环节

核对要点

参与者选取

参与者为晚期PD患者（Hoehn-Yahr分级III-IV期），数量13，性别比例（10男3女），平均年龄65.1±6.4岁，平均病程12.9±5.4年。

阅读提示：Results, 参与者

输注方案

双侧壳核共输注，每壳核450 µL，具体剂量和浓度（9×10^10 vg, 3×10^11 vg, 9×10^11 vg），流速设置（起始0.5 µL/min，后升至5.0 µL/min）。

阅读提示：Materials and Methods, 输注

影像学随访

随访时间点包括6、18、36、48、60个月，MRI方案（T1加权序列），由两位神经放射科医生独立评估，体积定量使用iPlan软件。

阅读提示：Materials and Methods, 影像学与评估

安全性评估

长期安全性指标包括脑实质毒性、套管轨迹体积变化、不良事件记录，对照信息在Results中。

阅读提示：Results, 术后影像学评估

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