沉默DNA损伤修复调节因子PPP1R15A增强急性髓系白血病细胞对化疗的敏感性

急性髓系白血病（AML）是一种危及生命的疾病，对于适合的患者，其诱导治疗包括伊达比星和阿糖胞苷的联合化疗。治疗失败频繁发生，迫切需要针对这种疾病的新型治疗方法。DNA损伤反应机制（DDR）包含众多分子和途径，旨在阻止细胞周期直至DNA损伤被修复，或驱动细胞凋亡。使用伊达比星和阿糖胞苷处理后，通过PCR阵列研究了AML来源细胞系中84个DDR基因的表达谱。利用新发AML患者和对照样本，我们研究了PPP1R15A、CDKN1A、GADD45A、GADD45G和EXO1的表达。接下来，我们在AML细胞系中分别使用siRNA和CRISPR-cas9进行了两次独立的PPP1R15A沉默实验。我们的发现强调，DDR调节因子在高细胞遗传学风险患者中表达增加，可能反映了增加的基因毒性应激。特别是，PPP1R15A主要参与细胞从应激中恢复，并且是AML患者中唯一上调的DDR基因。PPP1R15A沉默导致伊达比星和阿糖胞苷处理的细胞系活力降低，而未处理细胞则不然。这些发现揭示了增强化疗疗效的新策略，并证明PPP1R15A是AML中的重要DDR调节因子，其下调可能是增加该疾病化疗敏感性的安全有效方法。