低分子肝素在重症急性呼吸综合征冠状病毒2型肺炎住院患者中的作用:一项前瞻性观察性研究

Role of Low-Molecular-Weight Heparin in Hospitalized Patients With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Pneumonia: A Prospective Observational Study

作者信息Marco Falcone, Giusy Tiseo, Greta Barbieri, Valentina Galfo, Alessandro Russo, Agostino Virdis, Francesco Forfori, Francesco Corradi, Fabio Guarracino, Laura Carrozzi, Alessandro Celi, Massimo Santini, Fabio Monzani, Salvatore De Marco, Mauro Pistello, Romano Danesi, Lorenzo Ghiadoni, Alessio Farcomeni, Francesco Menichetti, Pisa COVID-19 Study Group, Agostini O Degl'Innocenti Sabrina, Antognoli Rachele, Baldassarri Rubia, Bertini Pietro, Biancalana Martina, Borselli Matteo, Brizzi Giulia, Calsolario Valeria, Carpene Nicoletta, Cinotti Francesco, Cipriano Alessandro, Della Rocca Alessandra, Desideri Massimiliano, Forotti Giovanna, Gherardi Marco, Maggi Fabrizio, Mengozzi Alessandro, Malacarne Paolo, Masi Stefano, Monfroni Marco, Morea Alessandra, Nencini Elia, Park Naria, Paterni Simone, Piagnani Chiara, Ruberti Francesca, Sciuto Maria, Serradori Massimiliano, Spinelli Stefano
PMID33365358
发布时间2020-11-19
DOI10.1093/ofid/ofaa563

实验完整度

低

研究为观察性研究,未包含随机对照实验或功能机制验证,主要依靠多变量Cox回归和PS匹配分析临床数据,实验层级有限。

主要模型

315例SARS-CoV-2肺炎住院患者队列 PS匹配队列(55对)

重点核对

患者纳入标准:实验室确诊SARS-CoV-2肺炎,鼻咽拭子RT-PCR阳性 LMWH剂量:预防性40-60mg每日一次或治疗性40-60mg每日两次皮下依诺肝素 主要终点:30天全因死亡率 次要终点:死亡或重症ARDS复合终点 统计方法:时间依赖Cox回归、时间依赖PS匹配

摘要

背景:本研究旨在评估低分子肝素(LMWH)对重症急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)肺炎患者预后的影响。方法:这是一项前瞻性观察性研究,纳入连续收治于比萨大学医院(2020年3月4日至4月30日)的实验室确诊SARS-CoV-2肺炎患者。收集人口统计学、临床和结局数据。主要终点为30天死亡率。次要终点为死亡或重症急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的复合终点。低分子肝素、羟氯喹、多西环素、大环内酯类、抗逆转录病毒药、瑞德西韦、巴瑞替尼、托珠单抗和类固醇作为关注的暴露因素进行评估。首先,进行Cox回归分析,其中治疗作为时间依赖变量,以评估暴露和结局的关联。然后,计算时间依赖性倾向评分(PS),并对每个治疗变量进行PS匹配。结果:在315例SARS-CoV-2肺炎患者中,70例(22.2%)在住院期间死亡。114例(36.2%)达到复合终点。总体而言,244例(77.5%)接受LMWH,238例(75.5%)接受羟氯喹,201例(63.8%)接受蛋白酶抑制剂,150例(47.6%)接受多西环素,141例(44.8%)接受类固醇,42例(13.3%)接受大环内酯类,40例(12.7%)接受巴瑞替尼,13例(4.1%)接受托珠单抗,13例(4.1%)接受瑞德西韦。在多变量分析中,LMWH与30天死亡风险降低相关(风险比[HR],0.36;95%置信区间[CI],0.21–0.6;P<.001)和复合终点(HR,0.61;95% CI,0.39–0.95;P=.029)。PS匹配队列的55对确认了主要和次要终点的相同结果。结论:本研究提示LMWH可能降低2019冠状病毒病中的院内死亡和重症ARDS风险。需要随机对照试验来证实这些初步发现。关键词:ARDS,COVID-19,低分子量,死亡率,SARS-CoV-2。

实验结论

提炼研究问题、关键发现与证据,快速把握文章的核心贡献。

研究问题
在住院的SARS-CoV-2肺炎患者中,LMWH是否与改善的临床结局相关?
核心机制
LMWH可能通过减少肺小血管微血栓形成来降低死亡风险,但机制为推测,并未直接验证。
主要证据
多变量Cox和PS匹配分析显示,LMWH治疗与30天死亡率(HR 0.36,95%CI 0.21-0.6,P<.001)及复合终点(HR 0.61,95%CI 0.39-0.95,P=.029)风险降低相关,且结果在PS匹配队列中得到验证。
研究意义
研究提示LMWH可能降低COVID-19患者的院内死亡和重症ARDS风险,为随机对照试验的开展提供了依据。

研究路径

按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。

1

患者队列建立和数据收集

建立SARS-CoV-2肺炎住院患者的前瞻性队列,收集人口统计学、临床和结局数据,以评估治疗暴露与结局的关联。

连续纳入2020年3月4日至4月30日期间在比萨大学医院住院的315例实验室确诊SARS-CoV-2肺炎患者,实时收集人口统计学、病史、症状、治疗、干预及实验室数据。

2

治疗暴露评估

评估LMWH及其他治疗暴露对结局的影响,并处理治疗开始时间不同的问题。

分析LMWH、羟氯喹、多西环素、大环内酯类、蛋白酶抑制剂、瑞德西韦、巴瑞替尼、托珠单抗和类固醇等治疗变量,记录从症状出现到治疗开始的时间。

3

统计分析

通过多变量Cox回归和PS匹配方法,控制混杂因素和幸存者偏差,评估治疗与结局的关联。

进行Cox回归分析,治疗作为时间依赖变量;计算时间依赖PS并进行PS匹配;进行logistic回归和多重插补敏感性分析。

研究方法

按研究目的归类文中使用的方法,便于定位所需技术。

产品清单

实验环节名称品牌货号
SPSS 22.0IBM--
R--3.5.1

关键环节

汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。

环节核对要点
患者队列
患者纳入标准:实验室确诊SARS-CoV-2肺炎(鼻咽拭子RT-PCR阳性);纳入时间:2020年3月4日至4月30日;连续纳入。
阅读提示:Methods: Study Design and Data Collection
LMWH治疗
LMWH剂量:预防性(依诺肝素40-60mg每日一次)或治疗性(依诺肝素40-60mg每日两次)
阅读提示:Methods: Study Design and Data Collection 或原文关于LMWH剂量的描述
临床结局
主要终点:30天全因死亡率;次要终点:死亡或重症ARDS复合终点。
阅读提示:Methods: Outcome
统计设计
统计方法:时间依赖Cox回归、时间依赖PS匹配(最近邻算法,卡尺1%)、logistic回归和多重插补。
阅读提示:Methods: Statistical Analysis