剂量递增阶段（rolling-six设计）
确定TCP联合ATRA和LDAC的最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D）。
患者按四个剂量水平（20、40、60、80 mg）接受TCP口服，每天两次，连续28天；ATRA固定剂量45 mg/m²，每日两次，第10-28天；LDAC固定剂量40 mg，皮下，第1-10天。监测DLT。
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LSD1抑制剂反苯环丙胺使非M3急性髓系白血病原始细胞对全反式维甲酸敏感：TRANSATRA I期研究
Sensitization of Non-M3 Acute Myeloid Leukemia Blasts to All-Trans Retinoic Acid by the LSD1 Inhibitor Tranylcypromine: TRANSATRA Phase I Study
实验完整度
中该I期临床试验包含剂量递增设计、安全性评估、伴随药代动力学和系列CD38/HbF检测及转录组分析，但总体样本量小，机制验证有限。
主要模型
复发/难治性AML患者（23例，中位年龄75岁） 高危MDS患者（2例） 患者来源骨髓和外周血样本
重点核对
TCP剂量递增（20、40、60、80 mg每日）的安全性及DLT TCP联合ATRA和LDAC的耐受性，特别关注分化综合征 CD38在骨髓原始细胞上的上调（9例患者IHC） HbF水平变化（15例患者） 外周血AML原始细胞转录组变化（8例患者，其中3例有治疗中样本）
摘要
老年、不适合强化疗的急性髓系白血病（AML）/骨髓增生异常综合征（MDS）患者的复发/难治性（R/R）疾病治疗仍具挑战。由于组蛋白去甲基化酶LSD1（KDM1A）是AML的合理治疗靶点，我们开展了一项I期试验（“滚动六”设计），使用LSD1抑制剂反苯环丙胺（TCP，剂量水平[DL] 20, 40, 60, 80 mg，口服，第1-28天）联合固定剂量ATRA（45 mg/m²，口服，第10-28天）和低剂量阿糖胞苷（LDAC，40 mg，皮下，第1-10天）。主要终点是治疗前28天的剂量限制性毒性（DLT）。目的是确定TCP的最大耐受剂量（MTD）。共入组23例AML和2例MDS患者。TCP给药中位时间为39.5天（范围：11-228）。任何DL均未观察到DLT；MTD未能确定。未发生分化综合征。2例患者达到部分缓解（PR）；10/22例可评估患者达到疾病稳定（SD）。中位总生存期（OS）为62天（范围：14-325）。伴随研究包括药代动力学、胎儿血红蛋白（HbF）系列测定、治疗中CD38上调检测，以及纯化血原始细胞随时间变化的转录组改变。总之，TCP与ATRA和LDAC的联合治疗即使在最高DL下也具有良好的可行性。因此，使用更有效的LSD1抑制剂的研究似乎是必要的。试验注册：德国临床试验注册中心（DRKS）：DRKS00006055。更多信息见 https://drks.de/search/en/trial/DRKS00006055。关键词：CD38，染色质，分化，组蛋白去甲基化酶，LSD1，骨髓增生异常综合征
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 在R/R AML/MDS患者中，LSD1抑制剂反苯环丙胺联合ATRA和低剂量阿糖胞苷的耐受性和初步疗效如何？
- 核心机制
- LSD1抑制可能通过重编程染色质状态，使AML原始细胞对ATRA诱导的分化敏感，机制可能涉及CD38上调、LSD1调控基因表达改变及向髓系分化表型的转换。
- 主要证据
- I期试验显示无DLT，耐受性良好；9例患者骨髓活检均显示CD38表达上调；2例PR患者的NPM1和IDH1突变；转录组分析显示分化相关基因上调及LSD1靶基因表达改变。
- 研究意义
- 研究提示TCP+ATRA+LDAC方案安全可行，并可能为更有效的LSD1抑制剂联合ATRA的进一步研究提供依据。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
安全性评估
评估联合治疗的安全性和耐受性，记录不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。
根据CTCAE标准记录AE和SAE，使用MedDRA编码，分析各剂量水平的毒性谱。
CD38表达分析（骨髓活检）
评估ATRA联合治疗是否在体内诱导CD38表达上调。
在治疗前和第1周期结束后采集骨髓活检，进行NACE染色和CD38免疫组化，评估染色强度。
HbF水平监测
监测HbF水平变化，作为红系分化的潜在生物标志物。
治疗前和第1周期后，以及可能的情况下每个周期后，用HPLC测量HbF百分比。
药代动力学分析
评估TCP在不同剂量下的血浆暴露水平。
在第10、20、28、56天收集血样，于TCP给药前和给药后2小时测量血浆浓度。
转录组分析
探索治疗在外周血原始细胞中诱导的转录组变化。
对8例患者治疗前后的CD34+和/或CD117+原始细胞进行RNA测序，分析差异表达基因和通路富集。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
评估体内效果
产品清单
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 剂量递增 | TCP剂量（20/40/60/80 mg），给药频率（每日两次），ATRA剂量（45 mg/m²），LDAC剂量（40 mg），治疗周期（28天） 阅读提示：Methods 2.1 和 2.3 |
| CD38免疫组化 | 骨髓活检时间点（基线和第一周期后），CD38抗体克隆，染色强度评分系统 阅读提示：Methods 2.5 和 Figure 2 |
| HbF测量 | HPLC方法，正常参考值（≤1%），测量时间点（治疗前和第一周期后） 阅读提示：Methods 2.6 |
| 药代动力学 | 取样时间（第10、20、28、56天，给药前和给药后2小时），血浆浓度测定方法（HPLC-MS/MS） 阅读提示：Methods 2.7 |
| RNA-seq | 细胞筛选（CD34+和/或CD117+），测序平台，差异表达阈值（FDR < 0.05，Log2FC > 0.6），参考基因组（GRCh38） 阅读提示：Methods 2.9 |