单细胞中转录适应的患病率及基因调控约束

细胞和组织通过多种分子机制对遗传扰动具有显著的适应能力。无义突变诱导的转录补偿作为转录适应的一种形式，最近成为一种机制，其中基因的无义突变触发相关基因的上调，可能在细胞和有机体水平上赋予稳健性。然而，除了少数发育背景和精选基因集外，尚未对哺乳动物细胞类型和条件进行全面的全基因组研究。固有随机补偿基因网络的调控效应如何影响单细胞中的表型外显率仍不清楚。我们分析现有的批量及单细胞转录组数据集，以揭示哺乳动物系统中跨不同背景和细胞类型转录适应的普遍性。我们在批量及混合单细胞遗传扰动数据集中对转录因子靶标集进行调控子基因表达分析。我们的结果显示，表现出转录适应的转录因子调控子的表达比没有表现出转录适应的转录因子调控子更具稳健性。最小补偿基因网络的随机数学建模定性地重现了转录适应的几个方面，包括旁系同源物的上调和突变的稳健性。结合网络特征的机器学习分析，我们的框架为哪些调控步骤对转录适应最重要提供了可能的解释。我们的整合方法确定了几种假定的候选基因——表现可能转录适应的基因——用于实验验证，并提供了一个正式的定量框架来测试和精炼转录适应模型。