FOSL1通过超级增强子驱动的转录程序促进头颈部鳞状细胞癌转移

先前，我们发现FOSL1在自发性小鼠模型中促进头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）癌症干细胞的转移。然而，其分子机制仍不清楚。在这里，我们证明FOSL1是主要的激活蛋白1（AP1）家族成员，在HNSCC肿瘤组织中显著上调，并与HNSCC的转移相关。机制上，FOSL1主要通过选择性结合中介体复合物在癌症干性和促转移基因（如SNAI2和FOSL1自身）上建立超级增强子（SEs）来发挥促进肿瘤发生和转移的功能。敲低FOSL1导致SEs的破坏和这些关键癌基因的表达抑制，从而抑制肿瘤起始和转移。我们还揭示了FOSL1的丰度与HNSCC中SNAI2的丰度正相关，且FOSL1和SNAI2的高表达与较短的总生存期和无病生存期相关。最后，在患者来源的异种移植模型中，FOSL1抑制剂SR11302的给药显著抑制了HNSCC的肿瘤生长和淋巴结转移。这些发现表明，FOSL1是一个通过SE驱动的转录程序促进HNSCC转移的主调控因子，可能代表一个有吸引力的治疗干预靶点。