高剂量利福平对结核性脑膜炎中利奈唑胺药代动力学的影响

背景：结核性脑膜炎（TBM）是肺外结核的一种严重形式，需要在中枢神经系统（CNS）中维持持续的治疗药物浓度。利奈唑胺因其良好的中枢神经系统渗透性和对结核分枝杆菌的杀菌活性，是治疗TBM的一种有前景的药物。然而，与利福平联合给药可能会改变利奈唑胺的药代动力学（PK），可能因药物相互作用而降低疗效。方法：我们利用了辅助利奈唑胺治疗结核性脑膜炎试验的数据，该试验是一项评估高剂量（35 mg/kg）与标准剂量（10 mg/kg）利福平联合或不联合利奈唑胺治疗成人TBM的II期研究。血浆采样在第1天（密集）和第14天（稀疏）进行，并采集脑脊液（CSF）样本。采用群体PK建模和模拟来表征利奈唑胺在血浆和CSF中的分布。结果：18名参与者贡献了73份血浆和30份CSF样本用于分析。血浆浓度最好用一室模型描述，该模型具有线性吸收和清除率，并与CSF室相关联。高剂量利福平使利奈唑胺清除率增加34.2%，降低了全身和中枢神经系统暴露量。模拟表明，当与高剂量利福平联合给药时，1200 mg每日一次给药未能维持治疗性血浆和CSF利奈唑胺浓度。相比之下，600 mg每日两次即使在较高利福平剂量下也能达到足够的利奈唑胺暴露量。结论：高剂量利福平显著增加利奈唑胺清除率，降低血浆和CSF药物水平。然而，每日两次利奈唑胺可能减轻这种影响并维持治疗浓度。这些发现强调了在TBM中与利福平联用时优化利奈唑胺剂量的重要性，并支持在更大规模研究中评估以指导治疗策略。