剂量递增与安全性评估
确定恩替诺特在儿童中的最大耐受剂量/推荐2期剂量并评估其毒性
采用滚动六设计，评估3mg/m2和4mg/m2两个剂量水平，在28天周期内每周口服给药一次，监测DLT和不良事件。
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恩替诺特在复发或难治性实体瘤（包括中枢神经系统肿瘤）儿童和青少年中的1期研究：试验ADVL1513，儿科早期临床试验网络（PEP-CTN）
A phase 1 study of entinostat in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors, including CNS tumors: Trial ADVL1513, Pediatric Early Phase-Clinical Trial Network (PEP-CTN)
实验完整度
中包含剂量递增设计、药代动力学分析和药效学评估，但未达到MTD，缺乏功能验证和机制验证。
主要模型
复发或难治性实体瘤儿童患者（包括CNS肿瘤）
重点核对
剂量水平：3mg/m2和4mg/m2 给药方案：口服，每周一次，28天周期第1、8、15、22天给药 DLT评估周期：第一个治疗周期 患者年龄范围：12个月至21岁，体表面积≥1.17m2 药代动力学采样时间点：第1天给药前及给药后0.5、1、3、6、24、48、96小时
摘要
背景：恩替诺特是一种口服小分子I类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，此前未在儿科中进行过评估。我们进行了一项1期试验，以确定恩替诺特在复发或难治性实体瘤（包括中枢神经系统恶性肿瘤）儿童中的最大耐受剂量/推荐2期剂量（MTD/RP2D）、毒性特征、药代动力学（PK）和药效学（PD）。方法：采用滚动六剂量递增设计评估了两个剂量水平。恩替诺特口服片剂制剂每周给药一次，每个28天周期给药4次。进行了PK和PD研究。结果：21例符合条件的患者，中位（范围）年龄14岁（6-20岁）。6名受试者在3mg/m2剂量水平接受治疗，15名在4mg/m2剂量水平接受治疗。该研究包括CNS肿瘤患者（n=12）、肉瘤患者（n=6）或其他实体瘤患者（n=3）。8名患者因在接受所需比例方案治疗前出现疾病进展而未能完全评估毒性。在两个剂量水平均未观察到第一个周期剂量限制性毒性（DLT）。与使用相似给药方案的成人相比，我们的队列中曲线下面积（AUC）高出三倍。PD研究显示，在两种剂量下，外周血白细胞中乙酰化赖氨酸均增加。结论：恩替诺特耐受性良好，未观察到DLT。除一名患有室管膜瘤的患者病情稳定外，所有患者均在头两个周期内出现进展。基于药代动力学和药效学，儿科实体瘤患者的R2PD为4mg/m2，口服，每周一次。
实验结论
提炼研究问题、关键发现与证据，快速把握文章的核心贡献。
- 研究问题
- 确定恩替诺特在复发或难治性实体瘤儿童中的最大耐受剂量/推荐2期剂量、毒性特征、药代动力学和药效学。
- 核心机制
- 恩替诺特作为I类HDAC抑制剂，通过增加组蛋白乙酰化水平发挥潜在抗肿瘤作用。
- 主要证据
- 在21例患者中，未观察到剂量限制性毒性；药效学显示外周血单核细胞中乙酰化赖氨酸增加；药代动力学显示AUC高于成人。
- 研究意义
- 确定了儿科患者的推荐2期剂量为4mg/m2每周口服，但未观察到单药活性，未来需探索联合治疗或免疫调节作用。
研究路径
按研究推进顺序梳理实验设计、验证步骤与关键观察。
药代动力学评估
描述恩替诺特在儿童体内的药代动力学特征
在第一个周期采集血液样本，使用液相色谱-质谱法测定血浆药物浓度，非房室模型分析。
药效学评估
评估恩替诺特对外周血单核细胞中蛋白赖氨酸乙酰化水平的影响
通过多参数流式细胞术检测PBMC中CD3+、CD14+、CD19+、CD56+细胞的乙酰化赖氨酸MFI变化。
疗效初步评估
评估恩替诺特在儿童实体瘤中的初步抗肿瘤活性
通过影像学评估（每2个周期）和RECIST v1.1标准判断肿瘤反应，记录无进展生存。
研究方法
按研究目的归类文中使用的方法，便于定位所需技术。
产品清单
| 实验环节 | 名称 | 品牌 | 货号 |
|---|---|---|---|
| 药物处理 | 恩替诺特 | Syndax Pharmaceuticals | -- |
| 药效学分析 | 含柠檬酸钠的细胞制备管 | BD Biosciences | -- |
| LIVE/DEAD® 可固定Aqua死细胞染料 | Invitrogen | -- | |
| 抗乙酰化赖氨酸抗体 | Biolegend | -- | |
| 抗CD3抗体（克隆OKT3） | Biolegend | -- | |
| 抗CD14抗体（克隆HCD14） | Biolegend | -- | |
| 抗CD19抗体（克隆H1B19） | Biolegend | -- | |
| 抗CD56抗体（克隆5.1H11） | Biolegend | -- | |
| MACSQuant流式细胞仪 | Miltenyi Biotec | -- | |
| 数据分析 | Phoenix Winnonlin 7.0.0 | Certara, L.P. | -- |
| FlowJo软件v.10.0.7 | FlowJo, LLC | -- |
关键环节
汇总复现实验时建议重点确认的条件及原文阅读提示。
| 环节 | 核对要点 |
|---|---|
| 剂量递增 | 剂量水平：3mg/m2和4mg/m2；给药频率：每周一次；周期长度：28天；DLT评估周期：第一个周期 阅读提示：见Methods部分“Patients and Methods”下的剂量描述。 |
| 药代动力学 | 血样采集时间点；分析方法；清除率、半衰期等参数 阅读提示：见Methods部分“Blood samples for pharmacokinetics”及Results中表2。 |
| 药效学 | PBMC分离方法；流式细胞术抗体组合；乙酰化赖氨酸检测时间点 阅读提示：见Methods部分“exploratory pharmacodynamic assessment”及Figure 1图注。 |