Vamotinib（PF-114），一种第三代BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂，治疗慢性髓性白血病的1期研究

Vamotinib（PF-114）是一种第三代、ATP竞争性口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对野生型和突变的BCR::ABL1亚型（包括BCR::ABL1T315I）具有活性。我们报告了一项vamotinib 1期剂量递增研究的最终结果，以确定最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT），随后进行扩展队列。研究纳入了51名慢性髓性白血病（CML）患者，这些患者至少对第二代TKI治疗失败或携带BCR::ABL1T315I突变。受试者连续接受vamotinib，剂量为50–750 mg/天。中位暴露时间为6个月（范围，<1–52个月）。研究前CML中位病程为10年（范围，<1–23年）。27名受试者既往接受过≥3种TKI，16名携带BCR::ABL1T315I突变。MTD为600 mg，剂量限制性毒性为3级银屑病样皮肤毒性。未观察到血管闭塞事件或踝臂指数的异常。在30名受试者中，14名达到完全血液学反应（CHR），44名中14名达到主要细胞遗传学反应（MCyR），50名中10名达到完全细胞遗传学反应（CCyR），51名中7名达到主要分子学反应（MMR）（以上均为入组时无相应反应的患者）。最佳安全/疗效剂量为300 mg，7名入组时无MCyR的患者中6名达到MCyR，9名中5名达到CCyR，9名中4名达到MMR。16名BCR::ABL1T315I患者中有5名出现反应，其中3名达到CHR，3名达到MCyR，1名达到CCyR。5名对ponatinib失败的患者中2名达到CHR。进一步3期研究的vamotinib剂量为300 mg/天。