01研究背景

 

中药药效评价是发现有效物质、先导化合物和质量标记物(Q markers，Q标记物)的重要前提。目前，迫切需要开发一种可以作为科学阐述中医药疗效的桥梁的方法，进一步凸显中医药的重要价值。中医证候和方剂是中医学的两个重要组成部分，直接关系到中医的疗效。以证候、方剂为研究对象。将中药的血清药物化学方法与代谢组学相结合，建立了一种创新的中医证候生物标志物探索策略，从而从中药中发现有效物质、评价中医药疗效，为提高中医理论和临床的科学价值夯实基础。

 

02前言

 

黑龙江中医药大学王喜军团队在Engineering期刊（IF：12.8）发表题为“Chinmedomics: A Powerful Approach Integrating Metabolomics with Serum Pharmacochemistry to Evaluate the Efficacy of Traditional Chinese Medicine”的研究成果。文章综述了将中药的血清药物化学方法与代谢组学相结合，建立了一种创新的中药治疗策略，确定了证候候选生物标志物在中医辨证分型有效性方面的应用。

 

03研究思路

 

 

04研究方法

 

研究技术：中药血清药物化学(SPT) 、代谢组学

05研究结果

 

1. 总述

由于人类疾病谱的变化，用简单的针对单一靶点的治疗模式、西医中的单一药物，来解决复杂的疾病已不再有效。中药等多靶点疗法在复杂疾病的治疗中比单靶点药物治疗具有独特的优势。中医疗效包括临床疗效、作用机理、物质基础三个方面。目前的病理和临床化学指标是有限的，这使得很难评估方剂在治疗综合征中的整体作用。因此，在揭示证候生物标志物的前提下，建立一套准确的疗效评价体系，对于中医疗效评价和方剂物质基础的发现是必不可少的。利用代谢组学揭示证候生物标志物和评价方剂疗效，并利用中药血清药物化学(SPT)在有效条件下发现方剂来源的体内成分的活性形式，将代谢组学技术与SPT理论相结合是一种新的中药疗效评价策略(图1)。本文就证候生物标志物、中药疗效、中药药效物质发现等关键问题作一综述。本文综述了中医辨证分型在确定证候候选生物标志物和揭示有效性方面的应用。

 

图1 | 代谢组学与血清药物化学相结合的中药疗效评价策略

 

2. 中医药应用概况及面临的挑战

中医治疗以整体症状和辨证论治为基础。组合疗法是指由天然草药、动物、矿物质等组成的配方，长期以来一直被用作疾病的基本治疗方法。一种草药含有数以千计的化合物，因此方剂包含一个庞大的化学成分系统，这导致在方剂中寻找有效物质时遇到许多困难。由于中医理论的复杂性，对中医药疗效的科学解释已成为国内外医学家难以逾越的障碍，限制了中医药优势和临床经验的充分利用。

 

在国际医学界，中医的整体理念通过辨证论治和个体化治疗逐渐得到认可。然而，由于中医证候诊断和评价的标准，目前依赖于个人经验的总结和经典病案的描述，导致中医证候缺乏标准化、系统性和现代化，临床应用缺乏客观性和标准化。

 

3. 中国医学：程序和技术

证候的模糊性和方剂的复杂性导致诊断和评价的困难，并极大地限制了对中药有效成分的发现。因此，方剂的疗效和证候的生物学特性是为中医找到有效的物质基础的重要科学问题。SPT为发现中药中的体内活性成分以及探索其有效性和相关的安全性问题提供了方法学。SPT理论与代谢组学方法相结合，发展了中药的创新策略，有利于阐明证候的本质和中药的疗效，以发现其有效成分。中医方剂策略可以揭示证候的候选生物标志物、相关方剂的疗效和药理机制，从而促进对证候的准确诊断，并挖掘临床经验，为提高中医的科学价值提供策略。

 

3.1. 代谢组学技术

代谢组学是系统生物学的重要组成部分。以中医的整体性和复杂性为基础，综合考虑中药方剂体内化学成分的变化。代谢组学有可能有助于理解证候的本质和方剂的作用机制。中医证候本质是身体失衡引起的新陈代谢或网络变化。这些内源性代谢成分的变化反映在生物表型上，利用代谢组学来阐明证候的生物学本质，有助于表征证候生物标志物，为证候诊断和证候相关动物模型的建立提供有效依据。

 

3.2. SPT理论

SPT的根本任务是分析中医学的物质基础。虽然中药中的成分很复杂，但只有被血液吸收的成分才能发挥治疗作用。这些吸收的成分包括原始成分和代谢物。血液成分的检测是SPT的关键部分。随着液-质联用(LC/MS)技术的迅速发展和引入，特别是超高效液-质联用技术的迅速发展和引入，快速检测和鉴定体内成分的能力得到了极大的提高,可以更全面地获取物质直接作用的信息。

 

3.3. 代谢组学与SPT的整合

在发现证候生物标志物的基础上，以方剂为研究对象，利用代谢组学方法发现和识别证候/疾病生物标志物，并将其与动物模型相关联，建立方剂疗效评价体系。阐明方剂的有效性，对直接作用物质在有效状态下的活性形式进行分析。然后将其与证候生物标记物进行关联，找出与生物标记物轨迹变化高度相关的成分。

 

4. 创新和优势

中医临床用药形式的特殊性和方剂对相应证候的特异性体现了中医临床用药的特殊性。与代谢组学技术相比，中国医学不仅研究内源性代谢物，而且更关注来自中药的药物成分及其代谢物。随着这一领域研究的不断深入和方法学的不断完善，中医药在证候本质评价、中医疗效评价、质量控制等方面将具有更大的科学价值，将推动中医药现代化和国际化发展。

 

5. 中草药的动向及应用

目前，生命科学研究已经进入了“组学”时代。生物标志物已经成为准确诊断的主要依据，并形成了连接基础研究和临床治疗的桥梁。使用精确的中医证候/疾病生物标志物可以做出准确的诊断，并可以实现对中医疗效的客观评估。高通量中药组学技术对于基于中药药效的有效成分的发现是有价值的，并最终可用于阐明中药的科学价值。

 

5.1. 推进茵陈蒿汤有效物质的发现

益气活血化瘀法已被广泛应用。然而，茵陈蒿汤其有效物质和作用靶点仍不清楚。本研究采用中药方法论，探讨益气活血方疗效，以发现其有效物质并预测其潜在靶点。共鉴定出69种化合物，其中41种在体内被吸收。此外，还鉴定出尿中的34个生物标志物。接下来，对尿液生物标志物和体内成分进行相关性分析，以确定有效物质。共发现12个潜在靶点。进一步阐明有效物质与其靶向途径之间的关系，可能为设计新型的结合剂提供基础。

 

图2 | 用中药推进茵陈蒿汤有效物质发现的图解

 

5.2. 黄柏皮中活性成分的筛选

从草药中高通量筛选生物活性成分对于药物开发非常重要。用中药方法评估了黄柏干燥皮(PAC)抑制前列腺癌的疗效，并探索了其有效成分(图3)。分析表明，PAC可以抑制22Rv1人前列腺癌-异种移植瘤的生长(图3A)。进一步分析了体内成分和标记代谢物，总共有54种化合物在体外被表征，38种化合物在体内被发现(图3C)。此外，还在血清中吸收和鉴定了29种原型化合物和9种代谢物。共有34个生物标记物与前列腺癌有关。PAC可以将标志物代谢物调节到正常水平，然后将代谢谱调节到健康状态(图3B)。值得注意的是，10种成分被吸收为与总体疗效相关的成分(图3D)。

 

图3|一种用于从PAC中筛选活性化合物的高通量中国生物化学方法

 

5.3. 开心散质量标记物的国产化

开心散(KXS)是最近用于治疗阿尔茨海默病(AD)的经典配方。可减少Aβ1-42在脑组织中的沉积，显著改善认知功能。体内生物标志物和成分的分析表明，康心散通过重新平衡脂质和氨基酸代谢异常，显著调节了20个生物标志物。在抗阿尔茨海默病疗效的基础上，测定了人参皂苷F1、人参皂苷Rf、脱氢厚壁酸、20-O-吡喃葡萄糖基人参皂苷Rf和E-3，4，5-三甲氧基肉桂酸等Q标记。

 

6. 展望未来

中药组学是从中药方剂中发现有效物质并阐明其作用方式的科学。为认识证候与方剂之间的关系提供了一种新的方法。早期整合先进技术可以提高先导化合物选择和优化的成功率，并有助于解释方剂的治疗机制。由于证候的复杂性，仅用代谢组学来解释证候或疾病的生物学本质有一定的局限性。未来在代谢标志物的基础上，重点研究上游功能蛋白和基因，以便更深入、更具体地研究证候的本质，并进行更精确的治疗。这样做将使方剂和有效物质的疗效评价更具临床价值。

 

06研究结论

 

21世纪，精准医学必将发挥重要作用。鉴于当前中医药国际化发展的形势，可以整合多学科知识，为精准诊断和精准评估疗效搭建平台，提高中医临床疗效，为中医和现代医学从业者提供有效的交流和沟通手段。中药精准医学是大数据时代的重要组成部分，已被广泛用于中医证候的精准诊断和方剂疗效的评价。以精准的生物标志物为桥梁，以体内有效成分为纽带，建立精准的配方评价体系。从而揭示了经方与证候的对应关系，有助于实现中国式的精准医学模式。中华医药平台的蓬勃发展，将促进中医药基础研究与临床资源的深度融合，进一步提升中医药研发的原始创新能力。

 

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在这项研究中， 作者将中药的血清药物化学方法与代谢组学相结合，建立了一种创新的中药治疗策略，该策略能够探索中医证候生物标志物，评价中医药疗效，从而从中药中发现有效物质。

 

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