IL-4抗体如何重塑肝损伤修复中的髓系细胞命运？

IL-4 在肝损伤里的角色有点反常识：它不靠多招人，而是让 Ly6Chi 单核细胞自己凋亡，同时催着已有的巨噬细胞增殖。一清一补，髓系细胞阵容就换了。

一、IL-4在肝损伤修复中发挥什么作用？

IL-4 是一种多效性 Th2 型细胞因子，在多种组织损伤模型中展现出明显的治疗效益，但作用机制长期没讲清楚。利用CCl4 诱导的急性肝损伤模型，研究发现外源性 IL-4 能显著改变受损组织内髓系细胞的组成与功能。

具体表现是：IL-4 处理让招募来的 Ly6Chi 单核细胞大量转化为单核细胞衍生巨噬细胞，同时肝损伤指标降低、肝脏再生能力增强。这条线索把 IL-4、髓系细胞命运与肝脏修复串了起来，也为开发靶向 IL-4 信号通路的肝病治疗策略提供了理论依据。

二、IL-4如何改变肝内髓系细胞组成？

流式细胞术及组织染色分析发现，IL-4 治疗性给药后，受损肝组织中 F4/80+ 巨噬细胞广泛浸润坏死区域，血清转氨酶水平明显降低，肝细胞增殖能力增强。

从细胞组成看，IL-4 处理后肝脏 Ly6Chi 经典单核细胞数量急剧减少，同时 Ly6Clo F4/80+CD64+ 单核细胞衍生巨噬细胞大量增加，后者成为肝脏白细胞的主要群体。IL-4 还增加了嗜酸性粒细胞数量并恢复库普弗细胞数量，中性粒细胞和 T 细胞则不受影响。这一组成转变，是 IL-4 发挥促修复作用的关键环节。

图 1 IL-4 信号通路示意。IL-4 结合 I 型受体（IL-4Rα 与共同 γ 链）激活 Jak1/Jak3，结合 II 型受体（IL-4Rα 与 IL-13Rα1）激活 Jak1/Tyk2，下游分出三条支线：STAT6/STAT5 入核调控靶基因，IRS2-GRB2-SOS-Ras-Raf-MEK1/2-ERK1/2 传递促增殖信号，PI3K-PDK1-Akt/PKB 通过抑制 Bad、Forkhead、GSK-3 发挥抗凋亡作用。右上角标注了表达 IL-4 受体的细胞类型：T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞、嗜碱性粒细胞与肥大细胞。

三、IL-4通过何种机制驱动髓系细胞组成转变？

机制研究给出的答案有点出人意料：IL-4 并不是通过改变单核细胞的招募或分化来起作用，而是靠双重机制推动组成转变。

一头是直接诱导循环血液中的 Ly6Chi 单核细胞发生凋亡。体外实验证实，纯化的 Ly6Chi 单核细胞与 IL-4 共培养后存活率呈剂量依赖性下降，该效应可被中和性抗 IL-4 抗体阻断；体内实验中，IL-4 处理导致血液中 Annexin V 及 7AAD 双阳性的凋亡单核细胞明显增加。

另一头是促进已招募的单核细胞衍生巨噬细胞增殖。Ki67 染色及 BrdU 掺入实验证实，IL-4 处理后 Ly6Clo 单核细胞衍生巨噬细胞的增殖进一步增强。这一「清除加补充」的双重机制，让髓系细胞群体从促炎单核细胞快速切换为促修复巨噬细胞。

四、IL-4信号传导的细胞来源依赖性如何？

利用骨髓嵌合体小鼠模型，研究者证实 IL-4 对髓系细胞组成的影响完全依赖骨髓来源细胞中 IL-4 受体的表达。只有当供体骨髓细胞表达 IL-4Rα 时，IL-4 处理才会诱导 Ly6Chi 单核细胞减少、Ly6Clo 单核细胞衍生巨噬细胞增加。

全身照射导致库普弗细胞被部分替代后，IL-4 处理仅在接受野生型骨髓的小鼠中检测到库普弗细胞数量明显增加，说明 IL-4R 表达也为辐射诱导的单核细胞衍生库普弗细胞带来了竞争优势。也就是说，针对骨髓来源细胞的 IL-4Rα 信号传导，是治疗性 IL-4 发挥效应的必要条件。

五、单核细胞丢失的组织分布与机制是什么？

IL-4 诱导的 Ly6Chi 单核细胞丢失是一种全组织现象。损伤后小鼠的脾脏、肾脏中同样观察到 Ly6Chi 单核细胞普遍减少。即使没有损伤，IL-4 处理也会让血液、脾脏和肾脏中的 Ly6Chi 单核细胞减少，但肝脏中的保持完整，说明单核细胞丢失发生在招募至肝脏之前。

那骨髓输出减少会不会是原因？BrdU 脉冲标记实验显示，IL-4 处理并未改变骨髓中新生单核细胞的输出，这个可能被排除。靶向转录组分析显示，IL-4 处理后循环 Ly6Chi 单核细胞中，调控细胞存活的基因如 Tnfrsf1b、Nr4a1、Cx3cr1、Cebpb 和 Csf1r 明显下调，与凋亡增加的表现一致。

六、单细胞测序揭示了哪些IL-4诱导的转录变化？

单细胞 RNA 测序进一步铺开了 IL-4 对肝脏髓系细胞的影响范围。在未受损及 CCl4 损伤小鼠中，IL-4 处理让 cDC2、经典单核细胞、库普弗细胞和损伤相关巨噬细胞都出现明显转录变化。

髓系细胞之间存在一些共同的核心 IL-4 调控基因，比如 Retlna 和 Batf3 上调，但 IL-4 的作用明显取决于细胞类型和损伤状态。损伤特异性效应包括 Mmp12 在受损肝脏所有髓系亚群中上调，以及 Ctsk 仅在损伤相关巨噬细胞中上调。损伤相关巨噬细胞还表达了脂质相关巨噬细胞的特征性保守基因。IL-4 并未从根本上改变它的促修复身份，而是驱动其激活状态改变，增强与清除和炎症消退相关的基因表达。

七、IL-4抗体在肝损伤研究中的应用价值是什么？

要验证 IL-4 信号通路的因果作用，中和工具绕不开。体外实验中，抗 IL-4 抗体可阻断 IL-4 诱导的单核细胞凋亡，证实该效应的特异性。

体内机制研究中，IL-4 抗体可用于阻断内源性 IL-4 信号，评估其在损伤修复中的基础作用；也可作为流式细胞术中的检测试剂，鉴定 IL-4 处理前后髓系细胞表面 IL-4Rα 的表达水平及细胞亚群变化。结合单细胞测序技术，还能验证特定基因表达变化的配体依赖性。

八、提供IL-4抗体的厂商有哪些？

杭州斯达特生物科技有限公司自主研发的 IL-4 抗体（Invivo Anti-Mouse IL-4 Recombinant mAb）（货号：S0B7028），是一款具有高生物活性、高纯度及低内毒素的中和性重组单克隆抗体产品。该抗体采用重组表达技术及严格的无动物源生产工艺制备，针对小鼠白细胞介素-4（IL-4）特异性开发，在 Th2 型免疫应答研究、过敏性疾病机制探索、B 细胞分化调控及炎症性疾病模型构建等领域具有重要应用价值。

斯达特生物已构建成熟的兔免疫与单 B 细胞抗体开发平台，覆盖抗原设计与免疫策略优化、单 B 细胞高通量分选、抗体基因克隆、重组表达及多应用验证等完整流程，可为不同应用场景提供系统化的抗体定制解决方案。如需了解更多关于「IL-4抗体（Invivo Anti-Mouse IL-4 Recombinant mAb）」（货号S0B7028）的详情或申请样品测试，欢迎与我们联系。