CTLA-4抗体如何重塑抗肿瘤免疫应答？

CTLA-4 抗体能在肿瘤免疫里站稳脚，靠的是两条腿：解除刹车，再把抑制性的调节性 T 细胞清掉。只阻断信号、不清 Treg，疗效往往差一口气。

一、CTLA-4在T细胞活化中扮演什么角色？

CTLA-4 又叫 CD152，表达在活化 T 细胞表面，与共刺激分子 CD28 高度同源，共用 CD80、CD86 这两个配体。CD28 接到配体后送出共刺激信号，推动 IL-2 产生、T 细胞存活、增殖与分化，这是 T 细胞完全活化绕不开的第二信号。

CTLA-4 干的事正好相反：它跟 CD28 抢 CD80/CD86，同时通过胞内结构域传递负性调控信号，把 T 细胞活化按住。免疫应答初期 CTLA-4 表达有限，CD28 信号占上风，T 细胞被激活并扩增；等到活化推进，CTLA-4 表达上调，在应答后期竞争性抑制 CD28 信号，下调甚至终止 T 细胞反应。这套负反馈维持免疫稳态，也防止免疫损伤失控。

调节性 T 细胞表面的 CTLA-4 同样关键，它驱动 Treg 的抑制功能，还聚集在肿瘤组织里压着抗肿瘤免疫。CTLA-4 的表达受严格调控，活化后迅速内吞、从细胞表面撤走，免得把快速启动的 T 细胞反应压过头。

二、CTLA-4如何通过多种机制抑制T细胞功能？

CTLA-4 抑制 T 细胞活化，至少有三条路径。一是竞争性拮抗 B7-CD28 共刺激信号：CTLA-4 与 CD80/CD86 的亲和力远高于 CD28，占住配体，CD28 就拿不到共刺激信号。

二是直接传递抑制信号。CTLA-4 与 TCR-CD3 复合物上的 ITAM 相互作用，破坏 T 细胞激活所需的生化信号级联。T 细胞激活的起始由 Lck 和 Fyn 磷酸化 TCR-CD3 复合物的 ITAM 介导，磷酸化的 ITAM 结合 ZAP70 的 SH2 结构域，再通过衔接蛋白和酶效应物触发免疫反应。CTLA-4 与 ITAM 的结合直接打断了这条信号链，ZAP70、SYK 和 Fyn 也是它直接抑制的潜在靶点。

三是免疫突触处的直接干预。CTLA-4 在免疫突触上与 TCR-CD3 复合物相互作用，干扰 T 细胞受体信号的起始放大。阻断 CTLA-4 之后，肿瘤浸润的调节性 T 细胞功能被钝化，瘤内免疫应答随之增强。

图 1 CTLA-4 抗体的双重作用机制示意。a. 检查点阻断：淋巴器官中抗体阻断 CTLA-4，T 细胞活化恢复，下游 CITE 表达上调；b. 选择性清除 Treg：肿瘤内通过 ADCC/ADCP 清除调节性 T 细胞，淋巴器官中则无此效应，两条路径最终都指向 T 细胞活化增强。

三、CTLA-4抗体如何发挥抗肿瘤作用？

CTLA-4 抗体是最早获批的免疫检查点抑制剂，抗肿瘤靠的是双重机制。一方面，抗体阻断 CTLA-4 与 CD80/CD86 的相互作用，解除对 CD28 共刺激信号的竞争性抑制，把 T 细胞活化信号恢复起来。

另一方面，它通过 Fc 段介导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC），选择性清除肿瘤微环境中高表达 CTLA-4 的调节性 T 细胞，拆掉这层免疫抑制。阻断之后，肿瘤浸润 Treg 功能被钝化，效应 T 细胞活性增强，瘤内免疫应答明显改善。黑色素瘤等肿瘤中出现的持久疗效、部分患者长期生存，机制就在这里。

机体对肿瘤的免疫应答始于肿瘤特异性抗原的暴露与释放，抗原提呈细胞吞噬肿瘤抗原后呈递给 T 细胞，在淋巴结形成致敏的效应 T 细胞，随后 T 细胞浸润肿瘤、释放更多抗原。CTLA-4 抗体在这个循环的每个环节上解除抑制，把抗肿瘤免疫放大。

四、CTLA-4抗体在自身免疫病及移植免疫中有何应用？

CTLA-4 参与维持自身免疫耐受，功能缺陷与多种自身免疫病易感相关。CTLA-4 外显子 1 中的单核苷酸多态性，与多发性硬化症、糖尿病、甲状腺炎等自身免疫疾病以及自然流产倾向有关。

抗体介导的 CTLA-4 阻断能阻止耐受性发展、增强抗肿瘤反应，代价是可能加剧自身免疫病，用的时候得在疗效与安全性之间权衡。移植免疫这边，CTLA-4 信号通路是诱导移植物耐受的重要靶点：CTLA-4 融合蛋白结合 CD80/CD86、阻断 CD28 共刺激信号，已获批用于类风湿关节炎等自身免疫病的治疗。

五、CTLA-4抗体开发面临哪些挑战与机遇？

CTLA-4 抗体的临床落地，卡在疗效与安全性的双重挑战上。单药在多数实体瘤中疗效有限，仅黑色素瘤等少数肿瘤显示出明显获益；免疫相关不良反应发生率较高，腹泻、皮疹、结肠炎、垂体炎都可能出现，严重时危及生命。

那怎么办？联合治疗成了主要方向。与 PD-1/PD-L1 抗体联用，可以同时阻断 T 细胞活化早期及效应阶段的抑制信号，在黑色素瘤、肾细胞癌等瘤种中展现出协同增效。新型 CTLA-4 抗体则在 Fc 段做工程化改造，增强调节性 T 细胞清除活性，同时减少对效应 T 细胞的非特异性消耗，想把疗效与安全性的天平调得更准一些。

六、小结

CTLA-4 是 T 细胞活化的负调控分子，通过竞争性拮抗 B7-CD28 信号、直接传递抑制信号以及调节调节性 T 细胞功能，在免疫稳态中扮演核心角色。

抗体这一侧，靠的是阻断抑制信号加清除调节性 T 细胞这两手，增强抗肿瘤免疫，把肿瘤免疫治疗带进了一个新阶段。疗效与安全性的矛盾还在，但联合 PD-1/PD-L1 的策略与新一代抗体的工程化改造，正让它在精准肿瘤免疫治疗中站上更重要的位置。

七、提供CTLA-4抗体的厂商有哪些？

杭州斯达特生物科技有限公司自主研发的 CTLA-4 抗体（Invivo anti-mouse CTLA-4 (CD152) mAb）（货号：S0B0574），是一款兼具高生物活性、高纯度及低内毒素的功能性单克隆抗体产品。该抗体采用严格的无动物源生产工艺制备，针对小鼠 CTLA-4（CD152）分子特异性开发，在肿瘤免疫治疗研究、免疫检查点机制探索、动物模型体内功能阻断及药物联合治疗评价等领域具有重要应用价值。

产品核心优势：

高生物活性与功能验证： 本品经严格的T细胞增殖实验及体内功能验证，能够有效阻断CTLA-4与其配体CD80/CD86的相互作用，增强T细胞活化及效应功能，展现出卓越的免疫检查点阻断活性。

超低内毒素与高纯度： 采用多步色谱纯化工艺，产品纯度经HPLC分析高达98%以上，内毒素含量低于1.0 EU/mg，确保体内实验的安全性及数据可靠性，避免内毒素干扰引发的非特异性免疫激活。

无动物源生产工艺： 采用严格的无动物源成分生产工艺，避免外源病毒及异种蛋白污染，符合体内功能性研究的高标准要求。

专业技术支持： 我们提供详尽的产品技术资料，包括完整的内毒素检测报告、纯度分析报告、功能验证数据及专业化的体内应用方案，全力协助客户加速科研进程和产品开发。

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