叶酸受体α在癌症治疗策略中的多面性

叶酸在DNA合成和修复中起着关键作用，对于细胞的增殖和分裂至关重要，在癌症细胞中，叶酸单碳代谢的异常活化可能促进肿瘤的生长和存活。因此，叶酸单碳代谢的途径成为癌症治疗的潜在靶点。

叶酸摄取机制当中，最重要的转运体包括还原性叶酸转运蛋白(RFC)、质子耦合叶酸转运蛋白（PCFT）和叶酸受体(FRα) 。这三种蛋白质在叶酸摄取中都起着关键作用，但前两种目前还不是抗癌药物的直接靶标。

图1 叶酸受体信号和C1代谢

FRα

叶酸受体α（Folate receptor alpha，FRα）也称为 FOLR1或叶酸结合蛋白，属于高亲和力FRs家族，是一种38-40 kDa的糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定的细胞表面糖蛋白。由FOLR1编码，由7个外显子和6个内含子组成。FRα包含多个结构域，包括叶酸结合位点和GPI锚定位点，后者负责将FRα固定在细胞膜上。

FRα有多种功能特点：

①叶酸转运：FRα通过结合叶酸并介导其内吞作用，将叶酸转运进细胞；

②肿瘤增殖调控：FRα在某些快速增殖的癌细胞中表达水平明显增加，因为这些细胞需要更多的叶酸来维持其异常高的增殖速率和代谢活性；

③信号传导：FRα参与肿瘤的浸润、转移、进展，并通过多种机制参与细胞信号传导，如通过GP130共受体介导的JAK依赖性过程激活STAT3，或与LYN酪氨酸激酶形成复合物来调节PEAK1的磷酸化；

④转录因子：GPI锚定的FRα在内化后可以转移到细胞核，并直接作为转录因子发挥作用。

FRα在多种非恶性组织中有表达，但在某些实体瘤中广泛高表达，如卵巢癌、肺癌、结肠癌和乳腺癌等。高达90%的卵巢癌组成性表达FRα，而其在非恶性卵巢组织中几乎不表达；在76-89%的上皮性卵巢癌中过表达；在14-74%的非小细胞肺癌中过表达。

图2 在癌症和非恶性组织中FRα过表达情况

FRα肿瘤药物开发情况

FRα体在胚胎发生后的非恶性组织中具有最小的生理作用，并且在多种癌症类型中过表达，对非生理底物(如叶酸)也具有高水平的亲和力，同时也参与肿瘤的浸润和转移。因此，FRα已成为肿瘤治疗中癌症成像，以及抗体药、ADC、小分子药物、双特异性抗体、CAR-T等多种治疗手段的有效靶点。

标记和成像靶点：FRα也是优秀的肿瘤靶向标记和成像靶点。例如Folate-FITC，也称为EC17，是一种叶酸修饰的荧光标记分子，通过将荧光素异硫氰酸盐（FITC）与叶酸结合，利用叶酸受体（Folate Receptor，FR）在某些癌细胞类型中的过表达可以增强对肿瘤组织的可视化，比如在卵巢癌手术中帮助识别转移性病变。

单抗药：Farletuzumab 通过与FRα结合发挥作用：①抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：可以诱导免疫细胞（如自然杀伤细胞）攻击和杀死表达 FRα的肿瘤细胞；②补体依赖性细胞毒性（CDC）：激活补体系统，导致肿瘤细胞的破坏；③促进肿瘤细胞自噬：Farletuzumab能够诱导肿瘤细胞发生自噬，这是一种细胞自我消化的过程，可以导致细胞功能障碍和死亡。在临床试验中，Farletuzumab 作为单一药物或与其他化疗药物联合使用时，已经显示出对 FRα阳性癌症患者的潜在疗效。

ADC药物：ADC药物Elahere由一个针对FRα的抗体和一个微管抑制剂DM4组成，是首个被批准用于卵巢癌的抗体药物偶联物。临床前研究表明，该药物在卵巢癌和非小细胞肺癌模型中具有体外和体内抗肿瘤活性。Elahere与其他用于卵巢癌患者的药物(如贝伐单抗、阿霉素和卡铂)联合使用的临床前体内研究也显示出抗增殖作用。2024年3月22日，FDA已批准ELAHERE用于治疗特定卵巢癌患者。

CAR-T：含有FRα特异性scFv (MOv19)与T细胞受体链CD3ζ结合，并结合CD137 (4-1BB)共刺激基序的工程化CAR - T细胞，在临床前模型中成功诱导肿瘤消退。此类CAR - T细胞正在I期试验中进行测试。EC17已被用于评估CAR-T细胞疗法中，通过叶酸受体介导的双特异性适配子分子（bispecific adaptor molecule, CAM）控制的CAR-T细胞的活性。

图3 FRα靶向药物在癌症诊断和治疗中的临床应用。

FRα在癌症治疗中是一个高度相关且具有潜在开发价值的靶点，前景广泛，包括新药开发、联合治疗策略、个性化医疗以及市场潜力等。随着研究的深入，FRα靶向治疗有望为癌症患者提供更多的治疗选择和更好的治疗效果。

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