HIV病毒抑制后的并发症机制解析：多组学揭示“炎症风暴”与“衰老加速”之谜

 ●  多组学模型揭示疾病相关分子特征

此外，研究发现多个LFs与特定临床并发症存在显著关联：

• LF6：在合并颈动脉斑块的PLHIV人群中显著升高，其组成以血浆蛋白质为主，其显著富集于先天免疫激活和NF-κB信号通路；

• LF8：与心血管疾病（CVD）和内分泌失调呈负相关，主要由蛋白质和代谢物构成，在合并心肌梗死或高血压的感染者中水平显著降低；

• LF11：与COPD风险正相关，特征为CD8⁺ T细胞功能增强，提示了细胞免疫功能失调在肺部疾病中的作用；

• LF20：与疾病快速进展（HIV感染后CD4⁺ T细胞急剧下降）显著相关，其特征是DNA甲基化主导和 dSKAPI基因表达的降低。

 ● QTL描绘“基因调控网络图”

研究发现，PLHIV中的eQTL、pQTL和mQTL与健康人群中的效应高度一致（>98%方向一致），在蛋白质水平（pQTL）上，与英国生物样本库（UK Biobank）数据的效应方向一致性高达99.94%。这表明HIV感染和ART并未普遍改变基础的遗传调控架构。

此外，研究鉴定出42个cis-eQTL 在PLHIV中表现出与健康人群相反的调控效应，提示存在HIV感染特异性的遗传调控机制。这一发现为理解HIV感染导致的分子水平改变提供了新的视角。研究还发现了13个新的cQTL（细胞因子QTL），揭示了两个已知的免疫反应相关多态性区域，发现了两个位于基因上游的调控位点，它们能够调节 CCL2（MCP-1）和 CCL3（MIP-1α）的细胞因子表达水平以和蛋白质浓度。

● 逆转炎症反应的“钥匙”

为了探究循环分子如何通过因果关系调控艾滋病病毒感染者的免疫反应，研究人员进行了孟德尔随机化（MR）分析，确定了313个基因、55种蛋白质和14种代谢物与细胞因子反应存在显著的因果关联。其中， LINC00173（一种长链非编码RNA）的表达水平在遗传上与11种不同的细胞因子应答呈现出因果关系。LINC00173高表达的个体，其免疫细胞在受到刺激后产生多种促炎细胞因子（尤其是IL-1Ra）的能力显著降低。这表明，在HIV感染下，激活或模拟LINC00173的功能，或许能成为一种全新的抗炎治疗策略。

研究还发现了与多种细胞因子刺激组合存在关联的蛋白质，其中IL-17D的高表达能够因果性地降低免疫细胞在接触到HIV病毒包膜蛋白后产生的两种关键促炎细胞因子——CCL3和IL-1β。这表明，提升IL-17D水平或活性，可能有助于打破导致持续炎症的恶性循环。

 

●NLRP12基因座的关键作用

研究人员通过QTL分析发现，潜在因子LF6与 NLRP12 基因座之间的关联最为显著。该基因座作为蛋白质组层面的调控热点（pQTL hotspot），其核心变异位点rs34436714（错义突变）展现出广泛的多效性调控特征：与2个基因，2种代谢物和292种蛋白质相关。

变异位点rs34436714与292种蛋白水平显著相关，表明了它在调控蛋白质网络中的作用；与2种代谢物（AMP和牛磺酸） 的水平相关，这两种代谢物均与细胞能量代谢和炎症调节有关。在转录组层面，rs34436714的G等位基因与 NLRP3 炎症小体蛋白的浓度呈正相关，同时与该基因的转录呈负相关，揭示了一种复杂的反馈调节机制。此外，对免疫细胞比例的检测表明，该位点还与外周血中单核细胞亚群的比例相关，而单核细胞也是动脉粥样硬化斑块形成的关键参与者。

 

综上表明，NLRP12 位点通过不同分子层面对炎性小体途径进行了全身性调节，从而在 PLHIV 中引发全身性炎症，并促进了颈动脉斑块的形成。