瀚江小动物实验中心PDX模型助力研究成果在 Cell Reports Medicine 正式发表！

胃肠（GI）癌症是全球癌症相关死亡的主要原因之一，包括肝脏、胃部、胰腺、神经内分泌肿瘤（NET）和结直肠癌等。尽管存在重大负担，有效的筛查策略主要限于结直肠、胃和食管癌，导致许多患者在晚期被诊断出来。免疫治疗作为一种有前景的治疗方法已经出现，但其有效性目前仅限于一小部分患者。抗体药物偶联物（ADCs）是一种先进的肿瘤治疗方式，将单克隆抗体与细胞毒性药物结合，针对特定的癌细胞抗原进行靶向攻击。

结直肠癌（CRC）是最常见的癌症之一，推动了多种针对不同肿瘤相关抗原和CRC表型的抗体偶联药物（ADCs）的发展。其中，T-DXd显示出相当大的潜力。然而，HER2突变仅占结直肠癌的3%-5%，且只有当肿瘤具有野生型RAS/RAF时，HER2靶向治疗才被推荐用于HER2扩增的肿瘤患者。其他治疗靶点也面临着挑战，包括对正常组织的潜在毒性。

钙粘蛋白17（CDH17）是7D-钙粘蛋白超家族的一员，与胃肠癌的发展、进展和转移密切相关。研究表明CDH17在转移性肿瘤中表达较高，阻断CDH17可以显著减少肝癌和胃癌的肺转移。目前有几款针对CDH17的抗体疗法正在早期开发阶段，用于治疗胃肠道癌症。

在这项研究中，证明了CDH17在胃肠癌（GI）中高度表达，临床样本中的结直肠癌（CRCs）几乎有100%的表达，其他GI癌症的表达率为23%至88%。开发了一种抗CDH17的抗体偶联药物（ADC），命名为7MW4911，结合了专有拓扑异构酶抑制剂MF-6（Topi MF-6）有效载荷，旨在针对GI癌症中的多药耐药（MDR）。临床前评估显示出了强大的肿瘤杀伤活性，并在各种细胞系衍生的异种移植（CDX）和患者衍生异种移植（PDX）模型中显著抑制了肿瘤生长。在非人灵长类动物（NHP）研究中观察到了有利的药代动力学（PK）和安全性特征。正在进行的7MW4911评估将为其疗效和安全性提供重要见解，可能为其在GI癌症管理中的临床应用铺平道路。

2、部分结果解读

图(A):CRC CDX治疗方案示意图

荷瘤小鼠在第0天静脉注射7MW4911或对照ADC(黑色或红色箭头)。

图(B)10 mg/kg 7MW4911治疗后CRC CDX模型的肿瘤生长抑制率(TGI)。

图(C-J)在不同CRC CDX模型中评估7MW4911的体内抗肿瘤疗效。测量了SNU-C1(C和D;n=2-5)、LS513(E和F;n=4-5)、NCI-H508(G和H;n=5)和LS1034(I和J;n=4-5)的肿瘤体积和重量。数据以均值±SEM表示。若肿瘤超过3000 mm则提前实施ANLE死(SNU-C1组3只，LS513和LS1034组各1只)。

图(K)CRC PDX治疗方案示意图。小鼠在第0天静脉注射7MW4911或对照ADC。

图(L)CRC PDX模型肿瘤体积较基线的变化汇总。

图(M-N)PDX-CRC-004(n=6)和PDX-33-F4-1(n=6-8)的肿瘤体积变化。数据以均值±SEM表示。

图(O)7MW4911在PDX模型中针对CMS1-4亚型的疗效汇总。CR表示完全消退

总的来说，实验结果共同表明了 7MW4911 是一种很有前景的抗体药物偶联物（ADC）候选药物，能够改善胃肠道癌症的治疗效果，对 7MW4911 持续进行的评估将为其疗效和安全性提供重要见解，有望为其在胃肠道癌症治疗中的临床应用铺平道路。