Kirkstall Quasi vivo 串联多器官芯片技术在毒理学中的应用

英国剑桥阿斯利康临床药理学和安全科学部门的研究团队，对14家欧洲中大型制药公司进行了调查，这些公司在肿瘤学、神经学、心血管和免疫学等领域有50-80%的项目组合，但也涉及感染、代谢和呼吸系统疾病。调查揭示了研究毒理学在药物发现和开发中的采用情况、范围和影响。文章通过具体案例展示了研究毒理学如何在药物开发的不同阶段发挥作用，包括目标选择、先导化合物识别和优化、非临床和临床开发等。

评估了多种新兴技术和方法在研究毒理学中的应用，包括高含量成像、基因组学、诱导多能干细胞（iPSCs）、器官芯片技术等，并讨论了这些技术的潜在影响和挑战。

作者的关键结论

研究毒理学已成为制药业的关键能力，通过预测临床安全性、理解毒性机制和支持药物设计，有助于减少药物开发中的安全相关淘汰率。

技术进步，如iPSCs、3D组织模型、先进的微生理系统（MPS）和成像技术，正在改变研究毒理学的实践方式，提高了对药物毒性的预测能力和对人类生理学的模拟。

1. 多器官芯片系统概述

多器官芯片系统是一种先进的生物工程平台，通过将多个器官芯片连接在一起，模拟人体内多个器官之间的相互作用。这种系统能够更全面地评估药物的分布、代谢和毒性，提供比单一器官模型更接近人体生理条件的研究环境。

2. 技术原理

多器官芯片系统通常基于微流体技术，通过微通道将不同的器官芯片连接起来，模拟体内的血液循环和物质交换。每个器官芯片包含特定类型的细胞或组织，这些细胞或组织能够在芯片上形成微型化的器官模型。通过精确控制流体流动和细胞培养条件，这些芯片能够模拟器官之间的生理和病理相互作用。

3. 心脏芯片与肝脏芯片的连接

在一项具体的研究中，研究者将“心脏芯片”和“肝脏芯片”连接起来，模拟药物在人体内的药代动力学/药效学（PK/PD）关系。具体步骤如下：

1. 心脏芯片：心脏芯片通常包含由诱导多能干细胞（iPSCs）分化而来的心肌细胞。这些心肌细胞能够在芯片上形成具有功能的心肌组织，模拟心脏的电生理特性和机械功能。
2. 肝脏芯片：肝脏芯片通常包含3D培养的肝细胞球体或肝细胞与非实质细胞的共培养体系。这些肝细胞能够在芯片上模拟肝脏的代谢功能，包括药物的代谢过程。
3. 连接与模拟：通过微流体通道将心脏芯片和肝脏芯片连接起来，模拟体内的血液循环。药物首先在肝脏芯片中代谢，代谢产物随后通过微流体通道输送到心脏芯片，模拟药物在体内的分布和代谢过程。
4. 数据采集与分析：通过高含量成像（HCI）技术、电生理记录和其他生物传感器，实时监测药物对心脏和肝脏细胞的影响。这些数据能够提供药物在不同器官中的毒性效应和药效学特征。

4. 应用案例

在一项具体的研究中，研究者通过将“心脏芯片”与“肝脏芯片”连接，评估了药物在体内的PK/PD关系，特别是药物的心脏毒性和肝脏毒性。

1. 药物选择：研究者选择了一种已知具有心脏毒性和肝脏毒性的药物，如特非那定（terfenadine），作为研究对象。
2. 实验设计：将特非那定引入肝脏芯片，模拟药物在肝脏中的代谢过程。代谢产物随后通过微流体通道输送到心脏芯片，模拟药物在体内的分布和代谢过程。
3. 数据采集：

• 肝脏毒性评估：通过监测肝细胞的代谢活性、细胞凋亡和炎症反应，评估药物对肝脏的毒性效应。
• 心脏毒性评估：通过监测心肌细胞的电生理特性（如动作电位、心律失常）和机械功能（如收缩力），评估药物对心脏的毒性效应。

1. 结果分析：

• 肝脏毒性：研究发现，特非那定在肝脏芯片中引起了显著的代谢变化，包括细胞色素P450酶的抑制和细胞内活性氧（ROS）水平的增加，这些变化与药物的肝脏毒性相关。
• 心脏毒性：研究发现，特非那定的代谢产物在心脏芯片中引起了显著的心律失常和心肌细胞收缩力的减弱，这些变化与药物的心脏毒性相关。

1. PK/PD关系：通过连接心脏芯片和肝脏芯片，研究者能够模拟药物在体内的代谢过程和分布，评估药物在不同器官中的毒性效应。这种多器官芯片系统能够更全面地评估药物的PK/PD关系，提供比单一器官模型更准确的毒性预测。

5. 技术优势

• 生理相关性：多器官芯片系统能够模拟人体内多个器官之间的相互作用，提供更接近人体生理条件的研究环境。
• 实时监测：通过高含量成像和电生理记录等技术，能够实时监测药物对不同器官的影响，提供动态的毒性评估。
• 个性化研究：通过使用患者特异性的iPSCs，能够构建个性化的器官芯片模型，用于评估药物对特定患者的毒性效应。

6. 未来发展方向

• 标准化与验证：需要建立标准化的多器官芯片模型，以确保其在不同实验室和研究中的可重复性和可靠性。
• 多学科合作：需要跨学科合作，包括生物工程师、细胞生物学家、毒理学家和计算科学家，共同推动这些技术的发展。
• 数据共享与开放创新：通过建立数据共享平台和开放创新合作，能够更好地利用这些技术，推动毒理学研究的进步。

总之，多器官芯片系统为毒理学研究提供了一个强大的工具，能够更全面地评估药物的分布、代谢和毒性。这些技术的发展和应用将有助于开发更安全、更有效的药物。

友 情 通 知：

北京基尔比生物科技有限公司& Kirkstall Quasi Vivo将参展2025年10月15日～10月18日举行的 lUTOX 第 17 届国际毒理学大会，敬请关注

附：

Kirkstall Quasi Vivo®类器官串联芯片3D灌流培养系统