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EMBO J 重磅:王磊/王志珍合作团队揭示内质网应激早期应答新机制

人阅读 发布时间:2020-04-09 11:15

内质网(endoplasmic reticulum, ER)是真核细胞内膜系统最大的组成部分,是蛋白质合成和加工的工厂。细胞内外环境的变化会引起内质网稳态(包括蛋白质稳态,氧化还原稳态和钙稳态等)失衡。特别是在分泌细胞中,当内质网的蛋白质折叠负担超过折叠能力时,会造成内质网应激。许多重要疾病(如糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病、癌症等)的发生发展都与内质网应激密切相关。

2020年3月, 中科院生物物理所王磊研究员和王志珍院士在 The EMBO Journal(if=11.227  2018)发表了最新研究成果 “Phosphorylationswitches protein disulfide isomerase activity to maintain proteostasis andattenuate ER stress”。这项研究发现在内质网应激早期,Fam20C特异结合并磷酸化PDI分子中位于x-linker区域的Ser357。

课题组基于PDI晶体结构并结合分子动力学模拟,发现Ser357磷酸化诱导PDI分子呈现开放的构象。磷酸化使得PDI从一个帮助蛋白质氧化折叠的氧化还原酶转变为一个抑制错误折叠蛋白聚集的分子伴侣,即从“Foldase”转变为“Holdase”。这一功能转换对于PDI在内质网应激条件下维持蛋白质稳态和细胞存活十分重要。磷酸化的PDI还能直接结合在内质网应激“传感器” IRE1的腔侧结构域,抑制其过度活化引起的细胞凋亡(图1)。进一步在小鼠模型中发现,内质网应激时PDIS359A Knock-in小鼠的肝细胞表现出更强的IRE1活化水平,更高的促炎和促凋亡信号以及明显的肝损伤。

(图1:Fam20C催化PDI磷酸化并调控内质网蛋白质稳态的示意图;来源:Yu J, Li T, Liu Y, et al. Phosphorylationswitches protein disulfide isomerase activity to maintain proteostasis andattenuate ER stress[J]. The EMBO Journal, 2020.)

 

稳态下,PDI作为“Foldase”催化蛋白质氧化折叠;内质网应激时,Fam20C发生高尔基体-内质网转位并磷酸化PDI。Ser357磷酸化的PDI构象打开,展现出较高的分子伴侣活力,作为“Holdase”和另一个内质网重要的分子伴侣BiP共同抑制蛋白质错误折叠, 并结合IRE1抑制其过度活化, 重建内质网蛋白质稳态。如果PDI Ser357不能发生磷酸化,则内质网错误折叠蛋白大量累积,IRE1过度活化进而引起细胞凋亡。

(来源:Yu J, Li T, Liu Y, et al. Phosphorylationswitches protein disulfide isomerase activity to maintain proteostasis andattenuate ER stress[J]. The EMBO Journal, 2020.)


王磊研究员和王志珍院士的这项研究不仅揭示了细胞通过Fam20C磷酸化PDI来实现内质网应激早期应答的新机制,而且发现了PDI是一种新的应激激活的分子伴侣,完美诠释并丰富了王志珍院士和邹承鲁院士在1993年提出的“PDI既是酶又是分子伴侣”的科学论断,为内质网应激相关疾病的研究开启了新视角,并提供了新的生物标志物和干预手段。

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