OX40在免疫治疗中的意义

图1. OX40:OX40L TCR非依赖信号通路. 改编自 Croft, M. 2010 (1).

OX40在T细胞亚群中的多种功能

OX40表达于Th2、Th1、Th17、Tfh以及调节性T细胞（Treg）等多种T辅助细胞亚群中。具体来说，OX40–OX40L信号可以增强Th1介导的免疫反应，促进Th2反应的生成和维持，增强Tfh的发育，影响Th17细胞的IL-17产生，并抑制Treg的生成和Treg介导的抑制。在CD8+细胞毒性T细胞中，OX40对活化的CD8+ T细胞的存活和扩增以及它们对抗原刺激的反应至关重要。

图2. OX40在T细胞亚群中的作用。改编自 Fu, Y. et.al. 2020 (2).

在免疫治疗中的作用

OX40信号通路的失调与多种免疫相关疾病有关，包括自身免疫性疾病和肿瘤等。在肿瘤中，肿瘤细胞通常利用抑制性通路逃避免疫监视。针对OX40的免疫治疗策略旨在逆转这种免疫抑制，增强抗肿瘤免疫力，恢复肿瘤环境中T细胞的活力。临床前研究已证明OX40激动剂通过促进效应T细胞的激活和记忆形成，有效增强对肿瘤的T细胞反应。此外，增强OX40活性可能作为疫苗接种的治疗辅助剂，或用于增强对病毒、真菌或蠕虫等病原体的免疫。

多个OX40激动剂已进入治疗肿瘤的临床试验。包括靶向OX40的单克隆抗体、可溶性OX40L融合蛋白，以及与免疫调节剂或细胞毒性药物结合的OX40激动抗体。早期临床试验显示出不错的治疗前景，部分患者获得了持久的疗效。

鉴于肿瘤免疫逃逸机制的复杂性，涉及OX40激动剂的联合疗法也正在研究当中。OX40激动剂与其他免疫调节剂（如靶向PD-1/PD-L1或CTLA-4的检查点抑制剂）的组合可能克服肿瘤微环境中的多层免疫抑制。此外，OX40激动剂与传统肿瘤治疗（如化疗和放疗）存在协同效应，这些治疗可以增强肿瘤的免疫原性，并使其对免疫介导的杀伤更为敏感。

另一方面，阻断OX40信号通路可能改善由活跃免疫细胞引起的自身免疫性疾病。目前正在进行少数针对OX40或OX40L的临床试验。OX40与多种自身免疫性疾病相关，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）、自身免疫性实验性葡萄膜炎（AEU）、1型糖尿病和多发性硬化症（MS）。确实，OX40在自身免疫病变部位上调，并与疾病严重程度相关。因此，使用阻断抗体靶向OX40或OX40L可能是一种理想的治疗策略。

图3. 靶向OX40在肿瘤和自身免疫病中的治疗策略。在肿瘤中，治疗策略会促进T细胞的激活，而在自身免疫病中，治疗策略则旨在抑制T细胞的功能。

OX40药物发现工具

BPS Bioscience提供包括蛋白质、阻断抗体、生化检测和报告基因细胞系在内的研究工具以加速药物研发的过程。如：

• OX40重组蛋白

• OX40L重组蛋白

• OX40[Biotinylated]:OX40L Inhibitor Screening Assay Kit (#72045)使用化学发光的原理，可用于化合物库或抗体筛选和分析

图4. 抗OX40抗体抑制OX40结合。

• OX40阻断抗体可作为检测中的对照

• 抗OX40拮抗抗体

• 抗OX40竞争性抗体

• 报告基因细胞系   可用于筛选和分析潜在治疗药物的活性。OX40/NF-κB Luciferase Reporter HEK293 Cell Line (#60482)背景低，可用于确定阻断抗体的IC50值。

图5.  OX40/NF-κB Luciferase Reporter HEK293 Cell Line原理。

图6. OX40/NF-κB Luciferase Reporter HEK293 Cell Line对抗OX40拮抗抗体的剂量-反应曲线。

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