如何快速完成抗体亲和力改造，加速药物研发进展？

1907 人阅读发布时间：2023-06-16 16:20

前言

随着众多利用抗体工程技术制备、以抗体与靶细胞上抗原的特异性结合为基础的药物广泛上市，抗体药物已成为近些年发展十分迅猛的行业，并在抗肿瘤领域和自身免疫类领域的治疗中占据重要位置。在利用抗体药物治疗时，常规研发的抗体，往往并不能达到良好的效果，通常需要经亲和力、免疫原性、半衰期等方面的改造，以此改善抗体的特异性和效力，减少用药剂量，降低毒副作用等。其中抗体亲和力成熟是抗体改造的重要方向之一。

图1 增强抗肿瘤抗体效力的策略
（Doi:10.1038/35101072）

抗体亲和力成熟技术-应用场景

抗体亲和力改造，不仅有助于抗体药物的研发和质量改善，同时也有助于人们更好地理解抗体与靶点相互作用的机理，更好地认识靶点的功能。简而言之，为何要进行抗体亲和力改造？

解决抗体人源化改造后亲和力降低问题

现阶段，绝大多数临床使用的抗体类药物为人源化抗体或者人鼠嵌合抗体，是将鼠源抗体Fab的可变区（或CDR）克隆到人源抗体的恒定区上，从而降低其免疫原性。但是在改造过程中，由于小鼠和人的蛋白重要区域往往是同源的，因此可能会失去大量在治疗上有效的抗原表位，这些抗体通常都需要做亲和力改造，以改善抗体的特异性和结合活性。

图2 抗体改造进化过程

解决纳米抗体的自身亲和力低
纳米抗体可通过天然抗体库筛选获得，虽然具有分子量小、渗透性高的优势，但通常这类未经免疫筛选的天然抗体库中的抗体，抗体的亲和力多数处于微摩尔水平，无法达到医疗诊断应用所需的抗体亲和力程度。当下如何提高纳米抗体的亲和力并延长半衰期一直是纳米抗体体内应用的瓶颈问题。

图3 重链抗体和纳米抗体

解决低亲和力抗体导致ADC治疗窗口变窄
ADC药物成为当今生物制药研发的热门方向之一，ADC的主要结构就是抗体偶联了毒素。当抗体的亲和力以及内化效果较好，选用中等毒性的毒素即可起到良好作用；如果抗体的亲和力较差，则会提高药物的最小有效剂量；而为达到高效杀伤效果，要选择高毒性的毒素，又降低了药物的最大耐受剂量。因此，低亲和力的抗体会导致ADC药物的治疗窗口大大变窄。

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