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如何加速双抗研发的进程?
人阅读 发布时间:2024-03-29 13:42
背 景
随着各类抗体药物的不断获批及抗体药市场飞速发展之际,抗体药的研究已然进入了红海竞争状态。但也促使各类抗体赛道不断进入研究新潮,双特异性抗体凭借其双特异性的优势,可针对复杂疾病存在多个信号通路更好的阻断效果,多用于克服细胞因子释放影响的副作用等,其中应用最广泛的是在肿瘤免疫治疗阶段,双抗为有特定医疗需求的疾病创造了一种治疗方法。
图1 双抗的发展历程
与单抗相比,双抗的具有更高的有效性、更低的耐药性,具有同时结合两种特异性表位或目的蛋白的功能,从而降低脱靶毒性。
表1 单抗与双抗的区别
据报道,国内康方生物开发的PD-1×CTLA-4双抗,显示在复发或转移性宫颈鳞癌患者中的客观缓解率(ORR)优于PD-1(纳武单抗)与CTLA-4(伊匹单抗)联合疗法的ORR。
同时,在一项免疫毒素治疗胶质母细胞瘤(GBM)的研究中,EGFRvⅢ免疫毒素联合TMZ或T细胞结合的双特异性抗体为GBM的治愈性治疗提供了希望。
图2 免疫毒素联合EGFRvⅢ双特异性抗体处理小鼠模型(引自:doi.org/10.1016/j.biopha.2022.113659)
截至2022年7月,全球共有7款双抗药物处于获批上市(1款退市)。
虽然我国双抗研发起步较晚,但国内药企蜂拥而上。根据企业官网及CDE数据查询,目前国内已有几十家企业布局了双抗疗法,近百个双抗类产品在研中,涉及了多个靶点。
双抗研发的技术难点
1、链错配
双抗研发在四条链(两条轻链和两条重链)组装的过程中,随机产生多种可能的结构组合,但其中只有一种是目标产物,也是造成双抗产量低、有杂质蛋白、生产成本较高的根本原因。
现如今有许多平台正解决轻重链错配的问题,如Knobs-into-Holes(KiH)技术、CrossMab、抗体交界面静电设计技术等。其中CrossMab技术,通过对其中一个抗体的重链和轻链进行区域互换达到防止错配的目的,这是比较经典的轻链和重链防错配方法。
图3 双抗重链和轻链的组合(参考网络)
2、FC片段引起的问题
Fc片段是天然抗体分子存在的基本结构单元。双抗药物研发中,是否保留Fc片段或者对其进行工程化改造是需要重点考虑的问题。抗体Fc区存在与否直接影响双抗药物肿瘤组织渗透性、免疫原性、半衰期、稳定性、聚合问题和研发生产成本等。
百英生物双抗开发平台
1、百英生物双抗平台优势
百英生物在重组抗体生产技术方面具有扎实的专业知识,特殊的双抗筛选技术平台(可联系我们进行了解),从而解决常出现的错配链问题,因此在提供双特异性抗体定制服务方面拥有丰富的生产经验。
2、双抗表达流程
我们能够提供表达和纯化的构建以及重组抗体生产服务,规模可以从数百微克达到克的水平。
图6 双抗表达流程
3、案例:100 mL双特异性抗体小量表达纯化
20天为客户完成100mL 双特异性抗体小量表达纯化,保证内毒素含量小于1EU/mg,抗体纯度SEC为98.14%,SDS-PAGE大于95%。
邮箱: info@biointron.com 电话: 400-828-8830