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circRNA研究无从下手?不如试试翻译组学!

人阅读 发布时间:2019-12-23 12:01

前不久,德国柏林Max Delbruck分子医学中心(MDC)分析了80例人心脏组织的翻译组学数据(其中65例扩张型心肌病,15例健康对照),发现了心脏组织特异的蛋白翻译机制。在捕获的可翻译的RNA分子中发现了169种lncRNA,40种circRNA,进一步佐证了非编码RNA,包括circRNA能被翻译的事实。该文章的成果发表在《cell》上

 

169种lncRNA,40种circRNA!这引起了学界人士的广泛关注与热议。

 

其实严格来说,这不过是“炒冷饭”而已。

 

早在2018年年底,由中山大学、暨南大学等多家单位联合通过翻译组测序(RNC-seq)技术,就首先发现了脑胶质瘤细胞中含有8000种可能翻译的circRNA,其中320个有差异表达现象,并具体验证了一种名为LINC-PINT的环状RNA可编码长度为87个氨基酸的蛋白质PINT87aa,该蛋白质在癌细胞中低表达可抑制多种癌基因的转录延伸而发挥抑癌作用。该文章的成果发表在《nature communication》上。(相关阅读:中外学者联合在Nature子刊发文:环状RNA翻译出抑癌蛋白质!

 

该研究培养了正常人星形胶质细胞和胶质母细胞瘤细胞,分别测定了转录组层面(RNA-seq)上以及翻译组层面(RNC-seq)上的circRNA数据(翻译组测序及转录组测序均由承启生物提供)。之后对circRNA的两个组学层次上数据中做差异分析,得到翻译组层面上显著具有表达的circRNA,并聚焦在其中的一个基因LINC-PINT(ENSG00000231721)上做更进一步的分析,下游蛋白质组层面的实验证明,该circNRA可以编码一种名为PINT87aa的长度为87个氨基酸的肽段,并且这个肽段主要集中分布在细胞核中,可能暗示了该肽段具有潜在的细胞调节作用,特别的是,该肽段在正常细胞中含量很高,而在一些恶性脑胶质瘤细胞系(SW1783和Hs683)中含量中度,在另一些恶性程度更高的脑胶质瘤细胞系(456和4121)中含量很低。

 

进一步细胞实验证明,通过导入高表达PINT87aa质粒的456和4121两株肿瘤细胞系,在细胞表型上呈现G1停滞以及细胞增殖减少,并且没有表现出明显的细胞毒性,而通过cas9敲掉PINT87aa的SW1783和Hs683两株细胞系,细胞周期和细胞增殖速率都得到增加,以及恶性程度更加严重;动物实验结果显示,导入高表达PINT87aa质粒的456和4121两株细胞系均表现出原位致瘤潜力能力降低,敲掉PINT87aa的Hs683和SW1783两株细胞系均表现出肿瘤体积显着增加。以上这些结果均证明了PINT87aa肽段在体内的抗癌作用。文章还报道了PINT87aa类似的作用还存在于乳腺癌,肝癌和胃癌中,这也说明了PINT87aa的肿瘤抑制作用可能广泛存在。

 

由于具有复杂的调控功能以及能够作为肿瘤的标志物,circRNA一直是学术界研究的热点。以上两篇文章都突破性地证明了circRNA除了具有调控作用外,还能够翻译出蛋白质并且在蛋白质水平中发挥重要的生物学功能,开启了circRNA研究的新方向。

 

中国的RNC-seq能找到几千种可翻译circRNA,甚至比德国的cell文章要多,所以有人戏称“德国MDC就是炒冷饭”——在另一个组织里面做,技术还没咱们中国的好。

 

circRNA是一类长200到2000bp不等的特殊非编码RNA分子,与传统的线性RNA分子(比如mRNA等含5'和3'末端的RNA)不同,在一些顺式作用元件和反式作用因子的介导下,RNA前体的相邻外显子区域反向剪切拼接,形成一种首尾相接的封闭环状结构,这种环状分子被称为circRNA。

 

 

以往学术界认为circRNA具有以下的生物学功能:(1)circRNA分子内具有丰富的miRNA的结合位点,竞争性结合miRNA,从而解除miRNA对靶基因的抑制。(2)circRNA竞争性与RNA结合蛋白(RNA-binding protein,RBP)结合,影响RBP对靶基因的调控。(3)circRNA通过与靶基因的mRNA分子碱基互补配对,影响靶基因的表达。

 

随着上述文章发表,circRNA被证实也可能通过翻译成蛋白质来发挥生物学功能。科研工作者研究circRNA遇到瓶颈,以前各种套路都做过了,但还是做不出来现在就该考虑下是否可能是因为这个circRNA能翻译成蛋白质!

 

研究一个分子是否转录的工具已经非常成熟,但要如何研究一个分子是否翻译呢?这就不得不提前面两项重大研究成果中都用到的、研究翻译的“神兵利器”——翻译组测序。

 

翻译组测序技术(准确称为“全长翻译中mRNA测序”,简称RNC-seq)是由承启生物首席科学家、暨南大学张弓教授带领团队所开创该技术能够测定与核糖体结合的全长RNA分子,而与核糖体结合就意味着有翻译事件的发生。在2014年,翻译组测序技术就用来辅助蛋白质组的鉴定,用于找到已知和未知编码基因的翻译证据,被列为人类蛋白质组计划的核心支柱之一。

 

而在刚结束不久的国家重点研发计划重点专项的中期检查中,与蛋白质组学相关的两个项目《深度覆盖的蛋白质组精准定量新技术》与《蛋白质修饰组的高维度鉴定及其功能网络》,也借助翻译组测序,取得了重大进展(项目组已实现在单次蛋白质组质谱实验中,鉴定细菌体内99%的蛋白质,鉴定人细胞内93%的蛋白质),在会上吸引了众多专家的兴趣。

 

那么问题来了,这么厉害的翻译组测序技术看起来可有点难度,大家伙都能用上不?

 

当然可以!目前,承启生物是唯一拥有系列翻译组测序技术专利的公司,提供多物种翻译组测序及分析。并且,依托多学科交叉整合能力及FANSe系列高精度算法等自主技术,能够修正科学问题,匹配更适合项目的解决方案,提供专业的个性化方案整体规划与设计服务。

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