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你可能研究了一个假的lncRNA

人阅读 发布时间:2019-12-05 11:47


 

近期,暨南大学生命科学技术学院何庆瑜教授、张弓教授(承启生物首席科学家)、王通教授团队在Nucleic Acids Research上发表论文,发现了大量 “非编码基因”可以表达蛋白质暨南大学发现隐藏的蛋白质组:大量“非编码基因”可以表达蛋白质);小伙伴们都震惊了,纷纷后台留言想要更多内幕。
 

或许本文能满足你们的求学心!

 

你研究的lncRNA很可能是编码的

除了部分非编码基因可以表达为小肽行使调控功能外,当诸如CLUU1, ESRG等这样的、能翻译成>50氨基酸的蛋白质的lncRNA出现时,人们就开始思考:它们是个例吗?还是确实存在部分“编码基因”被错误地标注成了“非编码基因”?
 

这可是个严肃的问题——若lncRNA可编码蛋白质并非少数个例,将意味着人基因组需要被系统性地重新注释。
 

早在2013年,人类基因组计划发起人之一的Eric Lander发文认为lncRNA不能编码蛋白质,但拿不出蛋白质层面的证据。而次年,他们又发了篇文章认为lncRNA可能编码蛋白质,但依然没有蛋白质实验证据;2014年,人类蛋白质组草图在Nature上发表,声称发现千余个lncRNA所编码的“新蛋白质”,但使用较严格的标准进行质控后,这些所谓的“新蛋白质证据”几乎都被认定为假阳性。
 

蛋白质组学质谱技术难以避免的固有缺陷,导致研究者们难以提供独立的蛋白质编码信息源,也致使了该问题多年来一直处于猜测却无法证实阶段。

 

翻译组发现新蛋白

其实在2013年,暨南大学团队就使用翻译组测序这一新技术,在肺癌细胞中发现了1397个有可能被翻译的“非编码RNA”(Nucleic Acids Research 2013, 41, 4743),其中不少在肺癌细胞和正常细胞中存在着差异表达。
 

翻译组测序(RNC-seq,测序正在翻译的全长mRNA)是由暨南大学张弓教授课题组首先研发于2012年,由于该项技术能准确监测翻译,精度比质谱高很多,可用于指导蛋白质组学,规避上面提到的问题,因此很快被作为人类蛋白质组计划的核心支柱之一,并在2014年被人类蛋白质组组织列为人类蛋白质组计划的首要突出贡献。
 


 

经过6年的继续探索,暨南大学教授团队从9株人细胞系中共鉴定到约4700种lncRNA正在被翻译,且可能以经典翻译起始方式翻译出>50氨基酸的蛋白质。利用目前公认的验证标准,他们提供了其中314个新蛋白质的证据。这些蛋白质是稳定存在的,并且有着明确的细胞定位,功能实验也证实它们以蛋白质形式(而非RNA形式)行使着明确的生物学功能。
 

而这已不是他们第一次发现原先认为的“非编码RNA”能翻译成蛋白质。
 

就在2018年,中山大学张弩教授、暨南大学张弓教授等人利用翻译组测序技术,发现了人细胞内8000多个环状RNA可能翻译出蛋白质,颠覆了“只有极少数环状RNA才能翻译成蛋白质”的传统观念,并确证了其中一个蛋白质LINC-PINT具有明确的抑癌功能,显示了翻译组测序技术在寻找新蛋白方面有着难以比拟的优势。

 


也因此,翻译组测序为人类基因组的可能注释错误提供了大规模校正的有效手段。

 

“隐藏的蛋白质组”为何“隐藏”

为何这些“新蛋白”长期以来一直被认为不存在?这是因为人类基因组的注释一般是算法预测的结果,而任何算法预测都不会完全准确。通常,编码基因都有多个外显子,且在进化上相对保守,算法便是根据这两个“经验”进行判定。
 

但此次暨南大学团队发现的新蛋白,大部分只有一个外显子,而且进化上出现得非常晚,大量新蛋白只在灵长目才出现,连小鼠基因组中都没有。因此,算法可能错误地将这些编码基因归为了“非编码基因”。当然,这些新蛋白在转录、翻译、蛋白质各水平上表达量都较低,理化性质也比较特殊,因此也增加了检测的难度。

 


 

为了能更好地用质谱去检测新蛋白,当今世界上两大质谱仪生产商Thermo和AB Sciex的技术人员在本次研究过程中都给予了技术支持,帮助优化了质谱方法以及质谱仪上的数据收集;安徽国平药业的技术人员在重同位素标记的MRM实验上给予了帮助。这些帮助使得研究组能够拿出满足当前最严苛标准的高质量质谱证据。
 

这些新蛋白有什么功能?本次发现的这些新蛋白,由于此前在人们视野中一直是”隐藏“着的,对其的功能预测便十分困难。对此,深圳承启生物科技有限公司提供了系统生物学数据分析的帮助,在无法通过序列直接预测其生物学功能的情况下,通过序列准确预测了这些新蛋白的亚细胞定位,并得到了实验验证,从而引导了功能研究的大致方向;再通过翻译组测序数据的定量分析,进一步推测其功能。

 

 

由此,研究组选择了一个在肺癌细胞中翻译比率(Translation Ratio, TR,反映翻译起始效率)升高的“新蛋白”UBAP1-AST6进行功能实验,结果证明过表达这一新蛋白就会增强细胞的增殖能力和克隆形成能力,说明UBAP1-AST6这一新蛋白是一个癌基因。因此,它可能是肺癌发生发展的一个重要分子,而此前人们从来不知晓其存在!

 

 

 

—————————————

 

本次发现可能存在的新蛋白就有4700多个,这些新蛋白质可能含有与人类生理病理相关的重要分子,因而打开了一个新的人类蛋白质的宝库,开辟新的研究领域。两年前,这项工作的进展就引起了广泛的关注,《广东新闻联播》也对此作了专门报道(视频链接: https://v.qq.com/x/page/z09175ivgd7.html  )。今后,再有人声称研究了一个“lncRNA”,首先还得证明它是不能被翻译为蛋白质的。
 

由于目前质谱的固有缺陷,直接从质谱数据中证明蛋白质不存在难度较大,因而翻译组测序是目前最有效的方法。暨南大学张弓教授建立了全国第一个“翻译组学实验室”,开发出从整体上研究翻译中各物质成分的各种组学技术,可实现细菌、真菌、动物、植物等各物种各组织的翻译组测序,并通过承启生物科技有限公司进行多项服务,掌握有大量翻译组学的核心技术专利。2017年,承启生物宣布为国际人类蛋白质组计划(Human Proteome Project)免费提供翻译组测序,助力人类蛋白质组计划早日完成。
 


 

有兴趣深入了解这项工作、又不想去啃论文的朋友们,可以看看承启生物首席科学家、暨南大学张弓教授2017年4月应邀在人类蛋白质组计划会议(伊朗 德黑兰)上做的演讲。需要注意的是,当时学界的标准还不甚严苛,所以报告中的新蛋白数量会多一些。(视频链接: https://v.qq.com/x/page/v0917u2s61d.html  )
 

英文不好的小伙伴们还可以看张弓教授2017年6月在广州医科大学的中文版演讲。(视频链接:https://v.qq.com/x/page/l09171b2jgv.html  )
 

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