线粒体动力学和线粒体形态的重塑对维持线粒体内稳态起着关键作用。线粒体除了在代谢和能量生产中的作用外，还参与多种生物功能，包括由巨噬细胞驱动的先天性免疫反应。先天免疫反应包括对微生物的感知和产生抗菌效应，是对病原攻击和损伤信号的主要防御。越来越多的证据表明，先天免疫信号通路和线粒体动力学之间的多层分子串扰调节了致病性感染的结局。近期，多篇文献报道了线粒体在先天免疫、免疫代谢和炎症之间的串扰中所起的作用，可能为相关疾病的治疗和预防提供帮助。

1. LKB1-线粒体轴控制T_H17效应器功能

德国马克斯普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所Erika L. Pearce团队表明，与其他CD4⁺ T细胞亚群不同，辅助T细胞17(T_H17)具有紧密嵴的融合线粒体^[1]。多组学分析表明，丝氨酸/苏氨酸激酶肝相关激酶B1(LKB1)通过调节三羧酸(TCA)循环代谢和转录重塑，将线粒体功能与T_H17细胞中的细胞因子表达结合起来。线粒体膜破坏激活LKB1，抑制IL-17的表达。LKB1的缺失恢复了线粒体膜中断的T_H17细胞中IL-17的表达，纠正了异常的TCA循环谷氨酰胺流量，平衡了NADH/NAD⁺，并阻止了丝氨酸生物合成酶磷酸甘油酸脱氢酶混杂活性产生2-羟基戊二酸(图1)。这些数据表明LKB1-线粒体轴维持T细胞代谢对不同的炎症和组织条件的适应，并说明T_H17细胞的代谢和线粒体缺陷可能被治疗性地利用来控制自身免疫性疾病。

2. 通过靶向线粒体凋亡增强NK细胞免疫疗法

利用自然杀伤(NK)细胞进行癌症免疫治疗的研究正在迅速增长。然而，在大多数试验中，基于NK细胞的免疫疗法的疗效仍然有限。美国Dana Farber癌症研究所肿瘤医学系Anthony Letai团队发现线粒体凋亡途径对有效杀伤NK细胞至关重要，特别是在生理相关的效靶比下^[2]。此外，NK细胞可以启动癌细胞的线粒体凋亡，线粒体启动状态影响癌细胞对NK介导的杀伤的敏感性。使用BH3模拟物增加线粒体凋亡启动与NK细胞协同推动癌细胞越过凋亡阈值，从而增强NK介导的杀伤，抑制肿瘤生长(图2)。他们证明靶向线粒体凋亡可增强NK抗肿瘤效力，为开发更有效的NK细胞免疫疗法提供帮助。

3. 线粒体电子传输链是NLRP3炎症小体激活所必需的

NLRP3炎症小体与无菌和病原体依赖性炎症有关，其失调是许多慢性疾病的基础。线粒体通过包括线粒体活性氧(ROS)的产生在内的多种机制调节NLRP3炎症小体。美国西北大学范伯格医学院医学系Navdeep S. Chandel团队报道线粒体电子传输链(ETC)复合物I、II、III和V抑制剂均能阻止NLRP3炎症小体激活^[3]。酿酒酵母NADH脱氢酶(NDI1)或玻璃海鞘交替氧化酶的异位表达可以分别弥补线粒体复合体I或III的功能缺失，而不产生ROS，在缺乏内源性线粒体复合体Ⅰ或复合体Ⅲ功能的情况下挽救了NLRP3炎性小体的激活。代谢组学显示，线粒体ETC抑制剂能减少维持ATP水平的磷酸肌酸(PCr)的产生。PCr缺失降低ATP水平和NLRP3炎症小体激活(图3)。因此，线粒体ETC通过PCr依赖的ATP生成维持NLRP3炎性小体激活。

4. 线粒体ROS通过gasdermin D介导的坏死促进感染易感性

尽管线粒体相关基因的突变与炎症和感染易感性有关，但其对免疫结果的机制作用仍不明确。美国德州农工医学院微生物病机与免疫学系Robert O. Watson团队发现疾病相关的功能获得等位基因Lrrk2^G2019S扰乱了线粒体稳态，并重新编程了巨噬细胞中的细胞死亡途径^[4]。当Lrrk2^G2019S巨噬细胞中的炎症小体被激活时，升高的线粒体ROS (mtROS)会引导孔形成蛋白gasdermin D (GSDMD)与线粒体膜的结合。线粒体GSDMD孔隙形成后释放mtROS，促进转向RIPK1/RIPK3/MLKL依赖性坏死。Lrrk2^G2019S小鼠感染结核分枝杆菌可引起高炎症和严重的免疫病理，与增强的坏死一致。这些研究结果表明GSDMD作为多种细胞死亡途径的执行者发挥了关键作用，并证明线粒体功能障碍可以通过细胞死亡方式切换来指导免疫结果。这项工作为LRRK2突变如何表现或加剧人类疾病提供了见解，并确定GSDMD依赖性坏死是限制Lrrk2^G2019S介导的免疫病理的潜在靶点。

 

参考文献

[1]Baixauli F, Piletic K, Puleston DJ, et al. An LKB1-mitochondria axis controls TH17 effector function [J]. Nature. 2022;610(7932):555-561. (IF=69.504)

[2]Pan R, Ryan J, Pan D, Wucherpfennig KW, Letai A. Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis [J]. Cell. 2022;185(9):1521-1538.e18. (IF=66.850)

[3]Billingham LK, Stoolman JS, Vasan K, et al. Mitochondrial electron transport chain is necessary for NLRP3 inflammasome activation [J]. Nat Immunol. 2022;23(5):692-704. (IF=31.250)

[4]Weindel CG, Martinez EL, Zhao X, et al. Mitochondrial ROS promotes susceptibility to infection via gasdermin D-mediated necroptosis [J]. Cell. 2022;185(17):3214-3231.e23. (IF=66.850)

 

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