前列腺癌(PCa)是全球男性人群中最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡最常见的原因之一。尽管部分患者得到早期疾病诊断，且病程进展缓慢，但大部分病例诊断时已是局部晚期或转移性疾病。考虑到晚期疾病的恶性程度，临床医生面临的一项艰巨挑战是为这些患者找到有效的治疗方法，以尽可能改善他们的预后。因此，进一步探索PCa的机制可能有助于治疗方法的开发。

1. COP1-GATA2轴抑制AR信号和PCa

雄激素受体(AR)信号传导对PCa的发病至关重要。雄激素剥夺治疗最初对AR阳性晚期或转移性PCa的大多数病例有效。然而，患者不可避免地发展出致命的去势抵抗性PCa，并对下一代AR信号抑制剂具有抗性。GATA2是一种转录因子，因其促进AR表达和活化而成为PCa的关键治疗靶点。美国贝勒医学院分子与细胞生物学系Feng Yang团队表明组成型光形态发生蛋白1(COP1)，一种E3泛素连接酶，驱动GATA2泛素化降解^[1]。COP1通过促进GATA2降解，抑制AR的表达和激活，抑制PCa细胞和异种移植物的生长和去势抵抗性(图1)。GATA2过表达或COP1突变破坏COP1-GATA2的结合会阻断COP1肿瘤抑制活性。综上所述，GATA2是PCa中COP1的主要底物，而COP1促进GATA2降解是调节AR表达和激活、PCa生长和去势抵抗性的直接机制。

2. Gremlin1调节PCa谱系可塑性和去势抵抗性

PCa临床管理的主要障碍是去势抵抗性PCa和缺乏合适的靶向治疗晚期疾病的方法。中国上海交通大学医学院仁济医院泌尿外科Helen He Zhu团队发现Gremlin1是成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的配体，促进谱系可塑性并驱动去势抵抗性^[2]。他们制备了一种特异性抗Gremlin1治疗性抗体，并在去势抵抗性PCa中证明其与雄激素剥夺疗法的协同作用。GREM1转录被AR抑制，并在雄激素剥夺疗法后释放。机制分析表明Gremlin1结合FGFR1并激活下游MAPK信号(图2)。因此，Gremlin1可以作为治疗去势抵抗性PCa的重要而有前途的治疗靶点。

3. HOXB13通过HDAC3介导的表观遗传重编程抑制PCa脂肪生成

HOXB13是一种同源域转录因子，对AR活性和雄激素依赖性PCa生长起重要调控作用。美国西北大学芬伯格医学院医学系Jindan Yu团队报道了HOXB13与组蛋白去乙酰化酶HDAC3的相互作用，该相互作用被HOXB13 G84E突变中断，并与早发性PCa相关^[3]。HOXB13招募HDAC3到脂肪生成增强子，催化组蛋白去乙酰化，抑制脂肪生成调节因子，如脂肪酸合成酶(FASN)。HOXB13缺失或G84E突变导致PCa细胞中的脂质积累，从而促进细胞运动和异种移植瘤转移(图3)，FASN的药物抑制可缓解这种情况。这些结果证明HOXB13招募HDAC3来抑制脂肪生成和抑制肿瘤转移，而脂肪生成途径抑制剂可能有助于治疗HOXB13表达低的PCa。

4. KMT2C甲基转移酶调控INK4A表达抑制PCa转移

组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶KMT2C的频繁截短突变已通过全外显子组测序研究在包括前列腺恶性肿瘤在内的各种癌症中检测到。为了研究这些突变的功能影响，维也纳医科大学病理科Lukas Kenner团队在小鼠前列腺上皮中特异性地删除了KMT2C的C端催化核心基序，分析了PTEN缺陷PCa小鼠体内模型中KMT2C SET结构域缺失以及KMT2C截短突变的影响^[4]。他们的研究表明受损的KMT2C甲基转移酶活性会促进增殖和前列腺上皮内瘤变形成，当与肿瘤抑制因子PTEN的缺失相结合时，会引发衰老、转移性扩散，并显著降低预期寿命(图4)。在KMT2C突变的肿瘤中，增生性MYC基因特征富集，细胞周期抑制因子p16^INK4A表达缺失。此外，他们观察到KMT2C突变PCa患者的无病生存期显著降低。这些数据证明PCa患者KMT2C突变状态的预后意义，抑制MYC信号轴可能是KMT2C截短突变患者的可行治疗选择。

 

参考文献

[1]Shen T, Dong B, Meng Y, et al. A COP1-GATA2 axis suppresses AR signaling and prostate cancer [J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(43):e2205350119. (IF=12.779)

[2]Cheng C, Wang J, Xu P, et al. Gremlin1 is a therapeutically targetable FGFR1 ligand that regulates lineage plasticity and castration resistance in prostate cancer [J]. Nat Cancer. 2022;3(5):565-580. (IF=23.177)

[3]Lu X, Fong KW, Gritsina G, et al. HOXB13 suppresses de novo lipogenesis through HDAC3-mediated epigenetic reprogramming in prostate cancer [J]. Nat Genet. 2022;54(5):670-683. (IF=41.307)

[4]Limberger T, Schlederer M, Trachtová K, et al. KMT2C methyltransferase domain regulated INK4A expression suppresses prostate cancer metastasis [J]. Mol Cancer. 2022;21(1):89. (IF=41.444)

 

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